足细胞损伤的病因和发病机制_洪亦眉

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1、? 肾脏病基础? 作者单位 第二军医大学临床学院硕士研究生 (洪亦眉 ) 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 ? ? (南京, 210002) 足细胞损伤的病因和发病机制 洪亦眉 ? 综述? 陈朝红? 审校 ?关键词? 足细胞损伤? 病因? 机制 ? 足细胞 ( podocyte)是贴覆于肾小球基膜 ( GB M ) 表面的终末期分化细胞, 在 GB M 上伸出许多叫作足 突的突起, 足突互相连接形成如指状交叉相接的栅 栏状结构为裂孔, 裂孔上覆有一层 4 6 nm 厚的薄 膜, 称为裂孔膜 ( slit membrane ,SD) 1 , 2。足细胞的 特殊结构决定了其特殊的功能, 可以

2、总结为: ( 1)蛋 白滤过的分子屏障; ( 2)蛋白滤过的电荷屏障; ( 3) 抵抗肾小球内压力; ( 4)维持肾小球毛细血管袢的 空间结构; ( 5)合成维持 GBM 完整的成分; ( 6)合成 分泌血管内皮生长因子 ( VEGF), 维持肾小球内皮 细胞的功能完整性 3。 足细胞是肾小球滤过膜的最后一道屏障。足细 胞, 特别是足突间的裂孔膜现在被认为是肾小球滤 过屏障中最重要的成分, 多种以蛋白尿为主要临床 表现的肾小球病变包括微小病变性肾小球肾炎 (MCD)、 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS)、 膜性肾病 (MN)、 糖尿病肾病 ( DN)、 肥胖相关性肾病在内, 都 伴有明显的足细

3、胞形态和功能的异常。如在 MCD 可见足突的广泛融合, FSGS还有足细胞凋亡、 坏死 和脱落, 进而发展至肾小球硬化, 而在 MN患者的肾 组织中可见足细胞相关蛋白 nephrin和 podocin表达 的减少等。各种损伤因素导致的足细胞形态、 功能 和数目的异常均可以引起蛋白尿并最终导致肾功能 损害。 足细胞损伤主要有四种机制: 裂孔膜成分的改 变或者其结构的变化; actin骨架蛋白的变化; GBM 的变化或者其与足细胞连接的变化; 足细胞表面负 电荷的变化 4 , 5。 引起足细胞损伤的病因多种多样 (表 1), 本文 就足细胞损伤的常见病因进行综述。 表 1? 足细胞损伤的常见病因

4、9 病? ? 因常见疾病 免疫性损伤 ? 抗足细胞抗体膜性肾病 ? T细胞功能异常微小病变型肾病 ? 抗原抗体免疫复合物膜增生性肾小球肾炎 狼疮性肾炎 足细胞相关分子基因突变遗传性局灶节段性肾小球硬化 感染人类免疫缺陷病毒 (HI V ) 细胞病毒 B19 药物非类固醇类消炎药 ?干扰素 氨羟二磷酸二钠 毒物有机溶剂? 重金属 代谢因素 ? 高血糖糖尿病? 肥胖 ? 高血脂 ? 胰岛素抵抗 血流动力学 ? 肾单位减少各种原因导致的有效肾单位减少 ? 足细胞机械牵拉 ? 血管紧张素 II 免疫性损伤 抗足细胞抗体 ? MN中, 肾小球足细胞表面分 子作为抗原, 触发机体免疫反应, 致原位 ( i

5、n situ)免 疫复合物形成。MN 的经典动物模型 Heymann肾 炎, 是通过诱发大鼠体内产生针对足细胞膜蛋白 megalin的自身抗体, 复制出典型的肾小球膜性病 ?63?肾脏病与透析肾移植杂志? 第 18卷? 第 1期? 2009年 2月? 变 6。人类肾小球足细胞上未发现有 megalin存 在, 因此在相当长的时间内, 人类 MN的产生是否存 在相同机制, 尚无定论。2002年, Ronco等 7发现并 证实了人类新生儿 MN的发生, 是由于体内产生了 抗肾小球足细胞膜蛋白的自身抗体。中性内肽酶 ( neutral endopeptidase , NEP)是人类足细胞表面的 一种

6、膜蛋白。研究显示, 新生儿 MN的发生, 是由于 患儿体内存在抗 NEP自身抗体。其产生的根源由 于患儿母亲携带相关突变基因, 体内缺乏 NEP。倘 若该母亲孕育了一个正常健康的胎儿, 在妊娠过程 中, 母体将产生针对胎儿的抗 NEP抗体, 并通过胎 盘进入胎儿体内。抗 NEP抗体与胎儿足细胞上的 NEP抗原发生反应, 在上皮侧形成免疫复合物, 导 致新生儿 MN 7- 9, 虽然这类患者的发病率很低, 但 其发病过程证实了循环中抗足细胞抗原的抗体在人 类 MN的发生中的作用。 此外, 某些外源性抗原 ( 分子质量小, 带正电 荷 )种植在上皮侧, 也可以导致原位免疫复合物形 成。乙型肝炎病毒

7、 (HBV)相关性肾病, 多表现为肾 小球膜性病变 (尤其是儿童 )。HBeAg在其发生中 起重要作用。HBeAg分子质量小, 而且带负电荷, 可以穿过 GBM种植在上皮侧, 触发原位免疫复合物 的形成。免疫复合物进一步激活补体。 1980年, Salant等首次报道了补体在特发性 MN发病中的作 用。后来逐步发现主要是膜攻击复合物 C5b?9 。 C5b?9插入足细胞后, 可破坏 nephrin与足细胞膜的 锚定结构, 使足细胞裂孔膜蛋白复合体结构解离。 Heymann肾炎模型清晰的显示, 当大鼠出现蛋白尿 时, 免疫荧光双套色染色发现 nephrin和 podocin在 足细胞上的分布发生

8、了明显的异常, 不仅表达量减 少, 而且正常的结构位置亦发生了变化。同时, 在动 物的尿液中还可以检出 nephrin 10。MN患者肾小 球的 nephrin和 podicin不仅表达减少, 而且分布异 常。C5b? 9插入足细胞膜后, 增加细胞周期调节蛋 白激酶抑制剂 p21和 p27的表达, 抑制细胞分裂增 殖。此外, C5b? 9还能导致足细胞 DNA损伤, 引起 细胞凋亡, 无论是动物模型还是 MN患者肾活检的 病理切片上, 均能观察到足细胞数目的减少。这是 由于足细胞凋亡和足细胞脱落的结果 11。 C5b?9 还能刺激足细胞分泌多种蛋白酶、 细胞因子、 血管活 性物质及细胞外基质,

9、 共同介导毛细血管基膜的损 伤, 引起蛋白尿等肾脏损害的临床表现 12。 T细胞功能异常 ? T 细胞功能异常, 释放细胞 因子 (循环因子 )导致足细胞损伤与 MCD患者蛋白 尿的形成有关。目前认为, T 细胞中 Th1和 Th2细 胞产生的细胞因子均参与了 MCD的发生, 但以 Th2 细胞产生的细胞因子 ( I L? 4 ,IL? 8 ,IL? 13) 更为重 要 13。动物实验发现给大鼠注射 I L? 8可以降低足 细胞表面硫酸肝素含量, 削弱滤过膜电荷屏障, 引发 蛋白尿 14。足细胞上还存在 IL? 4和 IL?13的受体, 循环或局部 IL?4和 I L? 13的增加可以通过作用

10、于足 细胞上的受体直接损伤足细胞, 使滤过膜通透性 增加 15- 17。 在 MCD和 FSGS , 循环通透因子的成分至今仍 不清楚。部分肾病综合征患者用蛋白 A 吸附柱行 免疫吸附治疗有效, 提示循环通透因子可能是免疫 球蛋白或者免疫球蛋白相关成分 18, 另有文献认为 它是一种分子量在 30 50 kD的蛋白 19, 或者一种 能够抑制系膜细胞产生诱生型一氧化氮合酶的物 质 20。循环通透因子细胞来源同样是个谜。 1974 年人们认为这种因子的来源于功能异常的 T 淋巴 细胞 21。1991年有人发现来源于 T 淋巴细胞的杂 交瘤细胞能产生一种物质, 该物质可以诱导大鼠产 生蛋白尿 22

11、。 另有学者认为, FSGS患者血清之所以导致蛋白 尿, 是因为患者从尿中丢失了一种能维持足细胞正 常功能的物质 23。有研究表明这种物质是一种高 密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白的复合体 24。 足细胞相关分子基因突变 正常的肾小球足细胞可以表达众多分子, 近 些年的研究表明其中许多分子不但由足细胞特异 表达, 而且对维系正常的足细胞形态和功能起着 至关重要的作用。足细胞相关分子基因突变常引 起遗传性肾病。遗传性肾病可再细分为早期和晚 期发病两组, 前者包括 Denys? Drash综合征、 P ierson 综合征、 芬兰型先天性肾病综合征、 足细胞突变引 起的激素抵抗肾病综合征, 多在婴幼儿甚至

12、胎儿 时期发病, 疾病进展快, 预后差; 后者包括 ACTN4 和 TRPC6突变引起的家族性 FSGS 、Frasier综合 征、 甲髌综合征等, 发病时间较前者晚 25- 33。以 下列表详细说明 (表 2)。 ?64?JNephrolD ialy T ransplant? Vo. l 18? N o . 1? Feb. 2009 表 2? 遗传性肾病 疾? ? 病? ? ? ? ? ?遗传性? ? ?定位基因? ? ? ? ?编码蛋白? ? ? ? ? 芬兰型先天性肾病综合征常染色体隐形遗传19q13?1 , NPHS1nephrin 激素抵抗肾病综合征常染色体隐形遗传1q25?31 ,

13、 NPHS2podocin 家族性 FSGS( FSGS1)常染色体显形遗传19q13 , ACTN4?actinin?4 家族性 FSGS( FSGS2)常染色体显形遗传11q21?22, TRPC6TRPC6 Denys?Drash综合征和 Frasier综合征常染色体显形遗传11p13 , WT1WT1 Pierson综合征常染色体隐形遗传3p21, LAMB2Lam inin ?2 chain 甲髌综合征常染色体显形遗传9q34?1 , LMX1BLMX1B 弥漫性肾小球硬化症 (或 FSGS)常染色体隐形遗传10q23?32?24?1 , NPHS3PLC?1 ? ?FSGS: 局灶

14、节段性肾小球硬化 感 ? ? 染 人类免疫缺陷病毒 ( H I V ) ?H IV 相关肾病 (H I VAN)典型的病理表现是塌陷型 FSGS 。足细胞 病变表现为增殖、 肥大、 去分化以及足细胞相关分子 的表达和分布异常, 如 synaptopodin表达的缺失等。 H I VAN的发生与 H I V直接感染肾脏固有细胞 (足细 胞和肾小管上皮细胞 )和 (或 )H I V病毒的基因产物 密切相关。利用原位杂交和原位 PCR 技术, 在 H I VAN患者的肾组织中检测出 H I V?1 mRNA 和 DNA的表达, 主要在肾小管上皮细胞内呈局灶分 布, 肾小球上皮细胞包括足细胞和壁层上皮

15、细胞内 也有分布 34, 35。体外研究显示, 感染 H I V病毒的足 细胞发生增殖和去分化等表型改变。病毒直接侵染 的理论虽令人瞩目, 但如果病毒蛋白本身就能使肾 脏产生 H I VAN, 则其发病就不一定需要病毒直接感 染肾细胞。因为浸润的淋巴细胞或巨噬细胞能将病 毒蛋白携带至肾脏, 肾细胞摄取病毒蛋白后将介导 细胞损伤。表达 H I V 蛋白成分的转基因小鼠的研 究有力地证明, 肾组织表达 H I V 病毒蛋白 (基因产 物 ), 是 H I VAN 发病的足够和必要条件。H I V 表达 多种基因产物, 其中调控基因 Nef在 H IVAN发生中 的重要作用引起了人们的关注。Nef的

16、表达对于改 变成熟足细胞表型并引起损伤至关重要 36。动物 实验发现, Nef基因特异性的表达在足细胞的转基 因小鼠可发生与人类 H I VAN相似的病理改变。H e 等研究显示 37, 单独转染 Nef基因即可诱导足细胞 的增殖和去分化。Nef蛋白可诱导 Src依赖的 stat3 和 Ras? MAPK1 , 2通路激活, 破坏足细胞骨架结构, 改变足细胞的增殖周期。 乙型和丙型肝炎病毒 (HBV与 HCV) ? HBV引 起足细胞损伤的机制尚不完全清楚, 目前认为其可 能机制为: ( 1) HBV 抗原与抗体复合物致病。HBV 感染后, 病毒抗原与相应的抗体结合形成免疫复合 物, 进而通过补体活化引起足细胞损伤。免疫复合 物又分为循环免疫复合物 ( CIC)和原位免疫复合 物, HBsAg与 HBcAg因分子质量大, 易形成 CIC; 而 HBeAg分子质量小, 易通过基膜在上皮下形成原位 免疫复合物 38。两种免疫复