口服降糖药(讲课)

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1、口服降糖药的合理应用,糖尿病,对糖尿病的一些基本认识,是终身性的疾病 是进行性加重的疾病 良好的血糖控制可减少和延缓并发症的发生和发展,三大治疗原则,目标化 综合化 个体化,目标化,糖尿病治疗要求达到的目标,代谢控制良好（血糖、血脂、糖化血红蛋白等） 保持良好的心理状态、体能状况 生活素质优良 不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、 高渗综合征、乳酸性酸中毒） 延缓慢性并发症的出现，早期发现、早期治疗， 将其危险性降至最低程度 治程中减少低血糖发生，避免严重低血糖,2型糖尿病控制目标 (亚洲太平洋地区NIDDM政策组1999年),良好 一般 餐前血糖 7 餐后血糖 10 HbA1c 8 总胆固醇

2、 4.5 6 低密度脂蛋白 4.5 高密度脂蛋白 1.1 0.9-1.1 2.2 血 压 160/95 体重指数(男) 27 体重指数(女) 26,综合化,糖尿病现代治疗五驾马车,教育 饮食治疗 运动 药物 血糖监测,个 体 化,饮食运动,一种口服降糖药,多种口服降糖药,胰岛素或胰岛素加口服降糖药,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,

3、糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 抑制肝脏葡萄糖生成 糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 延缓葡萄糖吸收 噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮 增强胰岛素作用 肠促胰岛素类似物,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类 磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及

4、运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组

5、织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量 日服次数 格列本脲 1.25/15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齐特 40320mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者使用长效制剂时，老年人慎用。 个体差异较大，临床中需注意 体重增加 过敏反应,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者, 特别是非肥胖的2型糖

6、尿病患者的一线用药 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 可与双胍类药物、TZD、AGI和胰岛素合用 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈-诺和龙 那格列奈唐力,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,临床应用,适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛

7、素增敏剂的肥胖或超重患者 快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药 除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c

8、 1.8%,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正 严重低血糖的发生率比SU低,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢，通过粪胆途径排出，因此老年患者和轻中度肾功能不全

9、的患者仍可安全使用，不需调整剂量 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,双胍类,主要有二甲双胍和苯乙双胍(又称降糖灵)。后者因容易引起乳酸性酸中毒现已经少用。 二甲双胍、美迪康、迪化糖锭、格华止均为同一成分，但要注意每片剂量有不同： 二甲双胍、美迪康：0.25 迪化糖锭、格华止：0.5,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day,二甲双胍的降糖作用,在肝脏：增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出降低基础血糖 在骨骼肌和脂肪组织：加强胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，促进糖原的合成降低餐后血糖 延缓小肠葡萄糖的吸收,增加肠道利用葡萄糖降低餐后血糖。 可抑制食欲，有利于

10、控制体重，可减少内脏和体内总的脂肪含量 仅降低升高的血糖，不影响正常血糖单独应用不引起低血糖，故有人称其为抗高血糖药。,二甲双胍降糖外的作用,改善血脂异常抑制脂肪分解，降低血游离脂肪酸和甘油三酯、LDL-C和增加HDL-C浓度 增加纤维蛋白溶解，降低PAI-1浓度，降低血小板的密度和聚集能力 可降低2型糖尿病患者心血管死亡率,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Di

11、abetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,临床应用,是肥胖超重的2型糖尿病患者的一线用药 可延缓IGT向糖尿病发展 可与其他口服降糖药或胰岛素联用 改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合征,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，

12、临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活肌肉和脂肪组织PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZ

13、D的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23,临床应用,适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者，即肥胖超重的患者 可与SU、二甲双胍和胰岛素合用 显示降糖作用需较长时间，一般24周开始起效，612周出现明显疗效,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 水肿、水储留和体重增加是常见的付作用。轻中度水肿的发生率约34，与胰岛素合用增至15 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-糖苷酶抑制剂主要作用

14、,机理: 淀粉在小肠吸收需要-葡萄糖苷酶，因而竞争性抑制这些消化酶可推迟碳水化合物的吸收，降低餐后血糖 抑制作用是可逆的，持续约46小时 对葡萄糖的吸收过程没有影响,临床应用,空腹血糖在6.1-7.8mmol/L，餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者是单独使用AGI的最佳适应症 对于空腹及餐后血糖均升高的患者，可与其他口服降糖药或胰岛素合用 治疗IGT的餐后高血糖，延缓或减少2型糖尿病的发生 炎症性肠病、血肌酐大于177umol/L的糖尿病患者不适合使用,-葡萄糖苷酶抑制剂的 不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 单独使用不会引起低血糖。当

15、与胰岛素促泌剂和胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其他糖类或淀粉无效 不易与助消化的淀粉酶、胰酶合用,肠促胰岛素类似物,其降低血糖的机制,刺激B细胞葡萄糖介导的胰岛素释放； 抑制餐后胰高血糖素的分泌； 延长胃排空及营养物在胃肠道的转运时间； 改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝脏、肌肉和脂肪组织的糖原合成和葡萄糖利用； 脑室内给予GLP-1可抑制摄食 在不同环境中增加胰岛B细胞数量,口服抗糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效 原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应 继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,降糖药作用机制新分类,磺脲类 诺和龙 胰岛素 肠促胰岛素类似物,-葡萄糖苷酶抑制剂 双胍 噻唑烷二