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1、口服降糖药物 作用机制及临床应用,中山大学附属第二医院 （孙逸仙纪念医院） 傅祖植,环 境 因 素,摄食过多,缺乏活动,吸烟引起,引起糖尿病的药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未 知,未知,环境因素,妊娠,内分泌疾病,引起糖尿病的药物,宫内营养不良,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),B-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,高血糖,糖耐量减退,2-DM,B-细胞功能减退,淀粉样沉淀,宫内营养不良,2型糖尿病病因,脂质的毒性作用,脂质的毒性作用,胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗 在2型糖尿病发病机制的作用,Cumulative incidence of diabetes among 262 Pima Indians wit
2、h initial NGT who had measurements of AIR and M-low at baseline and who were followed an average of 7 years. Pratley RE & Weyer C. Diabetologia 2001 44: 929-945,胰岛素抵抗和胰岛- 细胞功能 在2型糖尿病中的作用,20,10,0,10,20,30,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛
3、素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能， 延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,提高生活质量,血糖控制目标 （亚太地区 2002第三版）,血糖(mmol/L) HbA
4、1c(%),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5,理想 尚可 差,（ADA 2003年）,餐前： 8.3 睡前： 10.0 8.0,血糖(mmol/L) HbA1c(%),正常 目标 调整治疗方案,老年人治疗目标(亚太2002年),控制高血糖，避免低血糖 空腹血糖7.8mM 餐后2小时血糖11.1mM,促胰岛素分泌： 磺脲类、非磺脲类 双胍类： 二甲双胍 延缓葡萄糖吸收： -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮衍生物,口服降糖药物作用机理分类,各类口服降糖药的作用部位,磺脲类 列奈类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖吸收,葡萄糖苷酶抑制
5、剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,研发中的新降糖药,GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-抑制剂 PPAR双靶点(、)制剂,研发中的口服降糖药的作用部位,PPAR/agonist,各种口服降糖药效果比较,药物 HbA1c 空腹血糖 （%） （mmol/L） 磺脲类、列奈类 1.52.0 3.3-3.9 双胍类 1.52.0 3.3-3.9 糖苷酶抑制剂 0.71.0 1.1-1.67 胰岛素增敏剂 1.01.2 1.9-2.2,磺脲类药物,作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛
6、素的分泌。,KATP 通道开放,空腹-低葡萄糖水平,依赖电压的 Ca2+ 通道关闭,ADP,ATP,-70 mV,无胰岛素释放,胰岛素分泌的调节,KATP 通道关闭,Ca2+,ATP,代谢,餐后-高葡萄糖水平,胰岛素分泌的调节,ADP,40 mV,胰岛素释放,磺脲类药物诱导胰岛素分泌,电压依赖的 Ca2+ 通道开放,Ca2+,胰岛素释放,胰腺 b细胞膜去极化,k+,Kir 6.2,SUR1,磺脲类降糖药阻断KATP通道,SU,磺脲类降糖药直接 阻断KATP通道,ATP敏感性钾离子通道的结构,SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4,磺脲类受体,通道亚单位
7、,SURX,Kir6.X,NBF-1,NBF-2,TMD0,TMD1,TMD2,COO-,NH3+,ATP敏感性钾通道的分类和构成,SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞/神经元,SUR2A/Kir 6.2 心脏/骨骼肌,SUR2B/Kir 6.1 血管平滑肌 SUR2B/Kir 6.2 非血管平滑肌,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧 状态下开放,作用,胰岛素分泌,1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 3. 缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:9
8、73-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧 状态下开放,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 (on SUR) IC50,格列齐特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 格列美脲 格列吡嗪控释片,SUR2A,480 nM 27 nM 3nM 无效,无效 无效,From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 200
9、2, Beijing International Convention Center Dorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066. Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol 293:444-452.,磺脲类药物对不同 ATP敏感性钾通道的调节,B,磺脲类药物结构与 ATP敏感性钾通道的调节,S,B,磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用 受体双结合模型,磺脲基团,磺脲基团+苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2A,SUR2A,B,B,B,S
10、,S,S,S,S,S,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,磺脲类药物对心血管系统的影响,实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异 缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用 但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点,Riveline JP. Diabetes Metab 2003,29:207,磺脲类药物（亚太 2002年 第三版）,注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适
11、合一些,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,常用磺脲类药物的临床特点,临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。 用药次数：磺脲类药物每天应用1-2次即可，尽可 能早晨一次口服。 联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药 合用.两种磺脲类药物联合应用没 有依据 药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其 它的磺脲类药物,某些磺脲类药物的特点,格列齐特（达美康）对心血管系统的作用 纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191） 恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生 （Fu ZZ et al. Metab
12、olism 1992,41(5):suppl 1: 33） 使减低的纤溶活性恢复正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S） 清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al. Metabolism 1992,41(5): suppl 1:36）,口服药物的新剂型,格列齐特缓释片 格列吡嗪控释片,非磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类,格列奈类：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。,去极化,K,+,140 Kd,65Kd,格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP,格列奈类,Kir 6.2,
13、SUR 1,磺脲类,SUR 1,Kir 6.2,胰岛素,格列奈类的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低,格列奈类的临床应用,正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药 老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。,二甲双胍作用机制,抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出 改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢 降低胃肠道对葡萄糖的吸收 胰岛素分泌，可降低体重 改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激,二甲双胍控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),二甲双胍 (n=24),周,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况 ( 二甲双胍剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52
