控释制剂

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1、控释制剂,现代药物新剂型新技术,第一节 概述,控释制剂定义: 中国药典2005版控释制剂的定义：系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，并且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。,控释制剂与普通制剂的比较： 1、能有效地减少用药次数，使用方便 2、药物采取恒速释放，提高用药的安全性 3、可降低对胃肠道的副反应,控释制剂与缓释制剂比较,二、控释制剂的释药原理,溶出原理,扩散原理,溶蚀与扩散溶出相结合原理,渗透泵原理,离子交换原理,（一）控制药物溶出速度,dC/dt=KS(Cs-C),溶出速度,溶出速度常数,溶出界面的面积,药物表面浓度,溶液

2、主体中药物浓度,K=D/VL,D为药物扩散系数，L为扩散层边界厚度，V为溶出介质的量,* 药物的控释可通过制剂包衣或者将药物分散于高分子骨架材料中达到,（二）控制药物扩散过程 水不溶性包衣膜和含水性孔道的包衣膜 1、水不溶性包衣膜 在此类系统中，水不溶性聚合物材料包裹在含药核心周围，释放时药物分配进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中。,dM/dt=ADKC/L,dM/dt为释放速率，A为扩散面积，D为药物扩散系数，K为药物在膜和囊心之间 的分配系数， C为膜内外药物的浓度差，L 为包衣层厚度,2、含水性孔道的包衣膜 包衣材料中加入致孔剂增加包衣膜的通透性来获得需要的释放速率。,dM/dt=

3、ADC/L,A为系统扩散面积，D为药物扩散系数，为膜内外药物浓度差， 为包衣层厚度,（三）溶出、溶蚀与扩散原理相结合 影响药物释放的因素主要为药物的溶出扩散，对于生物溶蚀型系统，不仅药物可以从骨架中扩散出来，而且骨架材料本身也有溶解过程。,（四）渗透压原理,水溶性药物,高渗透压的水溶性 聚合物,其他辅料,片心,水不溶性聚合物 半渗透控释包衣膜,dm/dt=（KA/h)(-P)Cs,dm/dt为药物通过细孔释放速率，为膜的面积， K为膜的渗透系数， h为膜 的厚度， P为流体静压力差， 为渗透压差，Cs为膜内药物饱和溶液浓度,激光钻孔,（五）离子交换作用 其交换及扩散过程如下： 阳离子交换树脂：

4、 树脂-药物+X+=树脂-X+药物+ 阴离子交换树脂： 树脂+药物-+Y-=树脂+Y-+药物- 药物释放与环境中的离子有关，在离子浓度恒定的皮下等组织适合该类制剂，胃肠因此离子浓度变化大，需对其药树脂进行包衣。,三、控释制剂的种类 （一）骨架型控释制剂 溶蚀型骨架片、不溶性骨架片、亲水性凝胶骨架片 （二）膜控释制剂 指在片剂、颗粒、微丸的表面上包一层或多层薄膜衣而制成的一类控释制剂。 释药速率最稳定，制备工艺最成熟。 原理：扩散释放，动力为渗透压或药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。 类型：微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释制剂、膜控释小丸。,（三）渗透泵型控释制剂 定义：指利用渗透压原是制成

5、的口服制剂。 分单室和多室渗透泵两种类型。 单室包括：普通型、具有半渗透性和肠溶性混合包衣材料型、具有不同渗透性多层包衣膜型、具有多层复合材料包衣型。 多室包括：具有类似活塞推动力添加剂成分的渗透泵、具有柔软隔膜的双室渗透泵、微型渗透泵等。,（四）脉冲式控释制剂 目的：遵照生物节律的需要，间隔特定的时间，血中出现脉冲式药物峰，达到治疗目的。,第二节 骨架型控释制剂,一、骨架片 二、胃内滞留制剂 三、生物黏附片 四、骨架控释小丸,一、骨架片 药物的释放速率与骨架的多孔性、弯曲性、扩散性以及药物的浓度有关。 分为多孔型和无孔型两种类型 常用的骨架材料：亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材

6、料。,使水溶性药物骨架片零级释放药物的方法 、增加骨架材料的用量 、压制多层骨架片 、大量疏水性材料与少量溶胀性材料的合用 、不同特性的高分子材料的合用 、通过将骨架片包衣、改变骨架片的几何形状、制备梯度含药骨架片等,二、胃内滞留制剂 三、生物黏附制剂,第三节 膜控释制剂,适用对象：水溶性药物 类型：微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释制剂、膜控释小丸。 一、微孔膜包衣片 衣层：不溶型聚合物少量水溶性物质 dm/dt=AD(Cs-C)/I A为微孔膜的表面积，为药物的扩散系数，s为膜内药物饱和溶液的浓度，为胃肠液中药物的浓度。,二、膜控释小片 概念：将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片，其直径

7、约2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊中。 属剂量分散型控释制剂,三、肠溶膜控释片 概念：将药物压制成片，包上肠溶衣、外面再包上一层含药物的糖衣层。 四、膜控释小丸 、分类：包亲水薄膜衣的小丸、包不溶薄膜衣的小丸、微孔膜包衣小丸 、释药机制 （）药物通过连续的包衣膜溶解扩散 （）增塑剂孔道释药机制 （）加入致孔剂的衣膜的释药机制,第四节 渗透泵型控释片,一、概念：以渗透压作为释药能源的控释片。 二、释药速率公式： dm/dt=A/hLp(-P)*Cs A为包衣膜面积，h 为包衣膜的厚度，Lp为包衣膜的通透系数，为包衣膜对物质的反射常数，为包衣膜内外的渗透压差， P为包衣膜内外的静压差， Cs为

8、药物在片心中形成的溶液浓度。,三、控释原理 单室泵型 双室泵型,四、制备工艺 、半透膜包衣材料的选择 、渗透促进剂的选择 、促渗透聚合物的选择 、释药孔径的设计,第五节 体内外评价,一、体外释放度的测定 、释放介质的选择 、介质pH值的选择 、介质离子强度 、取样时间点与次数的设定 、重现性与均一性试验 、释药模型的拟合,二、体内外相关性研究 （一）关于体内外相关性的方法 体内外相关性：指由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数，与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。 控释制剂的体内外相关性研究，反映整个体外释放曲线与血药浓度时间曲线之间的关系。,体内外相

9、关性可归纳为以下三种： 、体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点应分别相关，称为对点相关 、应对统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关、将一个释放时间点与一个药代动力学参数之间单点相关。,（二）体内外相关性应采用的方法 、体内体外相关性的建立 （）体外累积释放百分率时间的体外释放曲线 （）体内吸收百分率时间的体内吸收曲线,口服定时给药系统,Time-controlled drug delivery systems,定义：根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的亲剂型。,第一节 概述,1、疾病发作的节律性 2、择时治疗的重要性 3、传统制剂的局限性

10、4、定时给药系统的特点,第二节 定时给药系统的释药机理,一、利用渗透泵机制控制释药时间 二、利用亲水凝胶溶胀产生的力控制 药时间 三、利用包衣层控制释药时间 1、衣膜的溶蚀或膨胀控制释药时间 2、衣膜的破裂控制释药时间 3、衣膜的PH敏感性控制释药时间 4、由衣膜的渗透性控制释药时间,第三节 口服定时给药系统的处方设计,一、药物的选择 1、抗哮喘药 2、治疗心血管病药物 3、治疗胃溃疡的药物 4、治疗关节炎的药物 二、辅料 （一）包衣材料 1、干压包衣材料：HPMC、卡波姆、海藻酸钠 2、膜包衣材料：MC、EC、HPMC （二）崩解剂：羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、PVP,第四节 制法及

11、举例,一、渗透泵定时给药系统 维拉帕米渗透泵片 1、处方： 片芯层：维拉帕米198mg、聚氧乙烯100.7mg、PVP16.5mg，NaCl13.2mg、硬脂酸镁1.7mg； 渗透层：聚氧乙烯80.9mg、 NaCl22mg、HPMC5.0mg、Fe2O31.0mg、硬脂酸镁0.5mg。 2、制法：按处方压制成片芯和渗透层后，外层用醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇包衣，用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。,二、包衣定时给药系统 1、膜包衣技术 硫酸沙丁胺醇择时释药系统： （1）取硫酸沙丁胺醇4.8mg，乳糖61.2mg，PVP3mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸镁1mg，混合制粒后压成直

12、径为5.5mm，片重为100mg的片芯。 （2）将巴西棕榈蜡（3.5%）、蜂蜡（1.5%），聚山梨醇89（0.5%），羟丙基甲基纤维素（5%）和去离子水（93.5%）制成混悬液，采用普通薄膜包衣技术包衣。 茶碱定时微丸 （1）丸心的制备 将茶碱与淀粉、糊精及羧甲 淀粉钠按一定比例混合均匀，加入适宜浓度的乙醇溶液制成软材，过16目筛制粒。将湿颗粒投入实验用糖衣机中，开动糖衣机，适时向糖衣机的包衣锅内喷加少量的乙醇溶液，滚动干燥1小时。取出于50度左右干燥5小时，分样筛过筛。 （2）内层包衣的制备：取一定量的丸芯置于糖衣锅内，以羧甲基纤维素为包衣材料，羟丙基甲基纤维素村料的乙醇液作为黏合剂，进行内

13、层包衣。一定增重后，取出，50度左右干燥5小进，分样筛过筛。 （3）外层包衣的制备：衣材为乙基纤维素，加入适量的增塑剂和致孔剂，溶解于95%的乙醇溶液，配制成浓度为5%的包衣溶液。将糖衣锅内壁均匀喷洒一层包衣材料溶液后，吹干。将待包衣的微丸置于包衣锅内，预热后，间歇式喷入包衣溶液，并不断用热风干燥，至微丸增至一定重量后，取出锅内干燥5小时即得。,口服结肠给药系统,口服结肠给药系统的临床给药特点： 1、容易被胃酸破坏或被胰酶代谢而失去治疗作用的药物，药物在结肠不受这些影响，可增加其生物利用度。 2、蛋白多肽类药物往往在上消化道被酶降解，大肠中蛋白水解酶含量低，把药物运送到大肠释放，可以解决酶屏障

14、问题。 3、在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠释放，将发挥脉冲作用。 4、治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎等症，药物在病变区直接释放将更有效。 5、治疗结肠直肠癌的靶向给药系统，可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，还可减少化疗药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性毒副作用。 6、杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放或以减小剂量和副作用,口服结肠给药系统的设计原理 1、利用时滞效应设计 2、利用胃肠道PH差异设计：胃pH0.91.5，小肠Ph6.0-6.8，结肠pH6.5-7.5，pH敏感辅料 3、利用结肠独特的酶系统设计：细菌 高分子材料 降解 4、利用结肠的特有细胞设计：肿瘤细胞抗体 肿瘤细胞 结合 5、根据结肠压力较大而设计：,