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1、第三章 抗肿瘤药物,癌症(cancer)也称恶性肿瘤，和它相对的是良性肿瘤。癌症是由于机体细胞失去正常调控, 过度增殖而引起的疾病。过度增殖的细胞称癌细胞，癌细胞常可侵犯周围组织(浸润，invasion), 甚至可经体内循环系统和/或淋巴系统转移到身体其他部分(癌症转移)。 癌症有许多类型，而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位、恶性程度及是否发生转移。一旦确诊，常以结合手术、化疗和放疗的方式进行治疗。如果癌症未经治疗，通常最终结果将导致死亡。 各个年龄层的人都有可能患癌症，由于去氧核糖核酸的损伤会随着年龄而累积增加，年纪越大得癌症的机会也随之增加。癌症在发达国家中已成为主要死亡原因之一。,良性
2、肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。,第一节 概述,主要内容： 熟悉细胞增殖周期和药物的作用环节 掌握抗肿瘤药物的不良反应及注意事项,一、细胞增殖周期,概念：细胞从一次分裂结束，到下一次分裂完成，称为细胞增殖周期。 肿瘤细胞按其增殖能力分为3类： 1.增殖期细胞 2.静止期细胞 3.无增殖能力细胞,1.增殖期细胞,是肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞，是肿瘤发生、发展的根源。 DNA合成前期（G1期）：这一期约占增殖周期的一半时间，主要合成mRNA和蛋白
3、质，其作用是为DNA的合成做准备。 DNA合成期（S期):这一期约占增殖周期四分之一的时间，主要合成DNA，并进行DNA复制。 DNA合成后期（G2期）：此期DNA合成已完成，继续合成RNA和有丝分裂有关的蛋白质，为细胞分裂做准备。G2期约占增殖周期五分之一的时间。 分裂期（M期）： 此期结束时，一个细胞分裂成两个子细胞。,2.静止期细胞,静止期细胞（G0期）:这一类细胞虽然具有增殖能力，但暂时不进行分裂，当增殖期的细胞群被药物杀灭后，G0期细胞即可进入增殖状态，转化为增殖期细胞。 G0期细胞代谢极不活跃，对药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。,3.无增殖能力细胞,这类细胞在肿瘤细胞群中所占比例很
4、小，这部分细胞无增殖能力，老化后即可死亡，所以无治疗学意义。,二、抗恶性肿瘤药物的分类,（一）按细胞增殖周期分为 1.周期非特异性药物： 主要杀灭增殖各期细胞，以及G0期的细胞。比如抗肿瘤抗生素及烷化剂，代表药物如丝裂霉素、博来霉素；环磷酰胺、塞替派、白消安以及激素类。 2.周期特异性药物 ：这类药物仅对细胞增殖周期某一期细胞比较敏感。 主要作用于S期的药物：如甲氨喋啶，巯嘌呤，氟尿嘧啶等。 主要作用于M期的药物：长春碱，长春新碱，秋水仙碱，紫杉醇等。,二、按药物的作用机制分为,1.影响核酸合成药 氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤。 2.破坏DNA结构和功能药 环磷酰胺、塞替派、白
5、消安、卡莫司汀、博来霉素、卡铂、顺铂。 3.嵌入DNA并阻止其复制的药物 放线菌素D、柔红霉素、多柔比星。 4.影响蛋白质合成药 长春碱、长春新碱、三尖杉酯碱、紫杉醇、门冬酰胺酶。 5.影响激素功能的药物 肾上腺皮质激素，雄激素，雌激素等。,三、抗肿瘤药物的主要不良反应与注意事项,由于抗恶性肿瘤药物作用选择性低，其药物的设计主要针对生长繁殖快、代谢旺盛而活跃的细胞。所以药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，对机体正常组织中增殖旺盛的细胞以及功能复杂的组织器官，如骨髓、消化道黏膜、淋巴组织、免疫系统、肝脏、肾脏、毛囊、生殖细胞等最容易受抗恶性肿瘤药物的影响，甚至发生不同程度的损害。,常见不良反应:,1
6、骨髓抑制 2胃肠道反应 3肝脏损害 4肾脏损害 5口腔黏膜损害及脱发 6其他:抑制机体免疫功能;皮肤损伤，肺纤维化，心脏的毒性及听力损害。亦可引起畸胎，致癌等。,1.骨髓抑制,表现：白细胞、血小板、红细胞减少及全血细胞下降，甚至产生再生性障碍贫血。 措施：用药期间应定期检查血象（白细胞及血小板）。 化疗期间应预防感染和出血，严格执行无菌操作，注意环境卫生，尽量避免接触患有感染的他人，外出时要带口罩，疾病流行季节避免外出，防止意外损伤，做好各种抢救准备，及时处理各种继发感染和出血症状。,2.胃肠道反应,症状表现：食欲减退、厌食、恶心、顽固性呕吐、腹痛、腹泻，严重可出现肠黏膜坏死、出血甚至穿孔。
7、措施：用药前后选择合适的食物，期间应注意观察呕吐物的性质以及大便情况。严重者可输液，调节电解质平衡，合理使用镇吐剂可减轻胃肠道反应。,3.肝脏损害,症状表现：可引起肝大、黄疸、肝区疼痛，肝功能减退，甚至肝硬化、凝血机制障碍等。 措施：观察患者有无黄疸、肝大、肝区疼痛等临床表现，用药期间应检查肝功能。,4.肾脏损害,表现：血尿、蛋白尿、管型尿、血尿素氮升高等。 措施：多饮水，促进药物排出，定期检测肾功能。,5.口腔黏膜损害及脱发,口腔黏膜损害引起的充血、水肿、炎症、糜烂、坏死最为常见，严重会导致全身感染。 措施：保持口腔清洁，给予无刺激性的食物，采用消毒液漱口。对于口腔疼痛患者，可给予局麻药含漱
8、、喷雾、外敷，止痛后再进食。合理使用促进溃疡愈合的药物。 脱发的措施：心理安慰。注意防晒，避免使用刺激性大的洗发液。,其他,大剂量使用时，可抑制机体免疫功能，使机体抵抗力下降，易诱发感染。某些药物可引起皮肤损伤，肺纤维化，心脏的毒性及听力损害。还可引起畸胎，致癌。 措施：观测有无咳嗽、呼吸困难、心悸等临床症状，定期做肺功能及心电图，避免怀孕。,第二节 常用抗肿瘤药物,一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药
9、物，主要作用于S期。,甲氨蝶呤 Methotrexate（MTX） 为抗叶酸药,临床主要用于治疗儿童急性白血病，对绒毛膜上皮癌也有较好疗效。不良反应较多，除严重的骨髓抑制、消化道、口腔溃疡外，大量应用可致肝肾损害，妊娠早期用药可致畸胎，孕妇禁用。,注意事项,1.口腔溃疡是本药毒性的首发体征，进而会出现腹泻，血便等其他反应，临床使用时应注意观察。 2.大剂量使用应配合亚叶酸钙，减轻其毒性反应。 3.本药溶解性差，酸性环境易形成沉淀，堵塞肾小管，导致肾衰竭。需补充电解质、水分及碳酸氢钠，避免摄入酸性食物。 4.本药需避光保存。,氟尿嘧啶 Fluorouracrl （5-FU）,为抗嘧啶药，体内代谢
10、有活性，主要用于食管癌、胃癌、结肠癌等消化道肿瘤和乳腺癌。常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等。长期全身给药可出现“手足综合征”，局部刺激性大。,注意事项,1.本品应置于10-35储存，溶液需避光。 2.全身给药慎用。 3.为减轻消化道刺激，不宜饮酒或者同服阿司匹林类药物，避免暴晒。,巯嘌呤 Mercaptopurine （6-MP）,为抗嘌呤药，主要用于治疗急性白血病，对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效较好，大剂量可治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。少数病人可出现黄疸，孕妇可致畸胎。,阿糖胞苷 Cytarabine （Ara-C）,阿糖胞苷为DNA多聚酶抑制
11、剂，有抗肿瘤、免疫抑制作用。对于成人急性粒细胞白血病特别有效，也可用于消化道肿瘤以及眼部带状疱疹、疱疹性角膜炎。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。常采用静脉给药。,羟基脲 Hydroxycarbamide （HU）,羟基脲为核苷酸还原酶抑制药，主要用于慢性粒细胞白血病，对马利兰无效者或发生急性变者，可选用本药。主要不良反应是骨髓抑制。,二、破坏DNA并阻止其复制的药物 （一）烷化剂,烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DN
12、A链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。,环磷酰胺 Cyclophosphamide （CTX）,是目前广泛应用的烷化剂，抗癌谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著，对淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及多发性骨髓瘤也有效。骨髓抑制较严重，脱发发生率高，胃肠反应较轻，膀胱刺激性较强，引起化学性膀胱炎是本药特有的不良反应。久用可抑制性腺。大剂量应用可引起肺毒性和心脏的毒性等,化学性膀胱炎：最初有膀胱刺激症状，排尿困难，继而出现血尿、蛋白尿，因此又叫出血性膀胱炎。 儿童较易发生，注意观察病人是否小便困难和出血情况，鼓励病人多饮水，大剂量应用时应水化，利
13、尿或给予尿量保护剂，必要时应减量或换用他药。,白消安 Busulfan（马利兰）,对骨髓有选择性的抑制作用，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要毒性反应是骨髓抑制，久用可导致肺纤维化，闭经，睾丸萎缩。,塞替派 Thiotepa,局部刺激性小，抗癌谱广，主要用于腔内给药治疗癌性渗出物，局部灌注治疗浅表膀胱癌，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液系统肿瘤等也有效。不良反应主要是骨髓抑制、消化道反应，但一般较轻微。,顺铂 Cisplatin （DDP）,抗癌谱广，主要用于生殖和泌尿系统的恶性肿瘤。不良反应主要是胃肠道反应，听力损害和肾损害。,（二）破坏DNA的抗生素,博来霉素 Bleomycin,临床主要用于
14、各种鳞状上皮癌的治疗。不良反应较轻，肺毒性是本药的最严重的不良反应。几无骨髓抑制作用，除消化道反应外还可产生：发热反应 ；皮肤反应；过敏反应。,丝裂霉素 Mitomycinc （MMC）,丝裂霉素对多种实体瘤有效，特别是消化道癌，为目前各国常用的药物之一。也用于慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应，偶见心脏的毒性。局部刺激性大，忌漏血管外。,三、嵌入DNA、干扰核酸合成的药物 放线菌素D Dactinomycin,放线菌素D抗癌谱较窄，对霍奇金病、绒毛上皮癌和肾母细胞瘤有较好疗效。可引起骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎等。局部刺激较强，勿漏出血管外。,多柔比星,本药可
15、嵌入DNA螺旋结构，影响DNA的复制和RNA的合成，属周期非特异性药物，对S期和M期作用最强。常见不良反应为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等。 注意事项：1.用药期间做心电图监护。 2.避免和其他药物混合使用，避免漏出血管外。 3.骨髓抑制、孕妇、心脏病及对本药过敏的患者禁用。 4.开始用药1-2天尿液呈红色，告诉病人不必恐慌。,柔红霉素 Daunorubicin （DNR）,柔红霉素与阿霉素作用相似，临床主要用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。不良反应主要是骨髓抑制、心脏的毒性和消化道反应。,四、影响蛋白质合成的药物,长春碱（Vinblastine,VLB） 长春新碱 (Vincris
16、tine,VCR) 是从中药中提取的两种抗癌生物碱，作用于M期，抑制细胞的有丝分裂，妨碍纺锤丝的形成。常与其他化疗药物联合应用。长春碱主要用于恶性淋巴瘤，也可用于急性白血病等，长春新碱主要用于急性淋巴细胞白血病。长春碱可引起骨髓抑制，长春新碱骨髓抑制不明显，而对外周神经的损害较重，注射时切勿漏到血管外。,高三尖杉脂碱 Homoharringtonine,主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗。主要不良反应有胃肠反应、骨髓抑制和心脏的毒性。临床上应做静脉缓慢滴注给药。心脏病患者慎用。,门冬酰胺酶 Asparaginase,主要用于急性淋巴细胞白血病，单用缓解期短，易产生耐药，多与其他药物合用。不良反应偶见过敏性休克，用药前应做皮试，也可出现胃肠道反应、出血和神经症状。,五、影响激素功能的药物 肾上腺皮质激素,糖皮质激素对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效，对其他恶性肿瘤无效。但与其他抗癌药少量短期合用，可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。需要注意的是可能因抑制机体免疫功能而促进肿瘤的扩展。,雄激素,
