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1、GMP 文件复方氯化钠滴眼液工艺规程南京天朗制药有限公司目 录1、 目的2、 范围3、 职责4、 制定依据5、 产品名称及剂型6、产品概述7、处方和依据8、生产工艺流程图及区域划分9、制剂操作过程和工艺条件10、质量控制点监控11、原辅料质量标准和检查方法12、半成品质量标准和检查方法13、成品法定、内控质量标准和检查方法14、包装材料和包装材料质量标准15、工艺卫生、人员卫生要求16、关键设备的准备工作及操作程序17、技术安全及劳动保护18、劳动组织、岗位定员、产品生产周期19、原辅料消耗定额20、包装材料消耗定额21、物料平衡工艺规程 Technological Rules题目： 复方氯化
2、钠滴眼液工艺规程共 59页第 1页 部门：生产部起草：起草日期： 部门审核：审核日期： 质量管理部审核：审核日期： 编号：SX TE-002批准：批 准 日 期： 生效日期： 颁发部门：质量管理部分发部门： 生产部 一、目的：建立复方氯化钠滴眼液工艺规程，保证工艺控制和工艺步骤严格的按规定执行。2、 范围：适用于复方氯化钠滴眼液的生产过程和中间控制。3、 职责：生产部、技研部、质量管理部对本规程的实施负责。4、 制定依据：药品生产质量管理规范（2010年修订）中国药典（2010年修订）5、 产品名称及剂型：产品名称：复方氯化钠滴眼液英文名称：Compound Sodium Chloride E
3、ye Drops剂型:滴眼液批准文号：国药准字H六、产品概述：【成 份】 本品为复方制剂，每毫升含氯化钠9毫克、氯化钾0.14毫克。辅料为：羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、羟苯乙酯。【性 状】 本品为无色微粘稠的澄明液体。【适 应 症】 本品适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、泪膜炎等外眼感染。【用法用量】 滴入眼睑内。一次12滴，一日46次。 【规 格】0.55% (g/ml,按氯计)。【包 装】 塑料滴眼液瓶装，10毫升/支1支/盒。【贮 藏】 遮光，密闭、室温保存。【不良反应】【禁忌】【注意事项】详见说明书。5、贮藏：遮光、密闭保存。6、有效期：24个月七、生产工艺流程图及区域划分：工艺规程 Tec
4、hnological Rules题目： 复方氯化钠滴眼液工艺规程编号： VA-01-05-3共59 页 第 37 页 原辅料内包材饮用水 粗、精滤 检验 合格 检验合格 脱 包一级反渗透称 量 进入C级区二级反渗透配 制 1道粗滤纯化水 再次脱包用水点过滤 2道粗滤过滤用水点 进入B级区精 滤多效蒸馏精 滤注射用水灌 装印 字贴 签灯 检图例：一般生产区 外包材 检验 包 装 C级区B级区 合格入 库B+A级区 八、处方： RX: 氯化钠 9g 氯化钾 0.14g 碳酸氢钠 0.15g申报为0.34，小试结果为0.15/0.34g 羟丙甲基纤维素(HPMC) 2.65g 羟苯乙脂 0. 3g
5、注射用水加至 1000ml 当批量为1万支时原辅料如下表，确定的批量为2万支（10ml）。物料名称氯化钠（g）氯化钾（g）碳酸氢钠（g） 羟丙甲基纤维素（g）羟苯乙脂（g）物料代码F001Y007F016F017F009规格10ml9001415/34g需确定26.530 九、制剂操作过程和工艺条件：9.1生产前准备9.1.1按生产指令领取生产所需原辅料、包装材料放入相应的暂存间。9.1.2操作人员按照要求进入操作岗位。9.1.3生产管理人员按生产前检查的管理制度进行生产前检查，检查合格后发放“在生产”状态标示牌。9.1.4羟丙甲基纤维素（HPMC）溶胀（暂定提前一天）9.1.4.1称取约全量
6、1/5注射用水放入316L不锈钢桶内，盖上桶盖，自然冷却自然冷却时间是否太长，无法在配料罐中冷却吗？40以下，记录水的用量。9.1.4.2复核HPMC的重量。9.1.4.3用316L不锈钢桶称取1/10的注射用水（80以上），记录水的重量。9.1.4.4用搅拌勺搅拌桶内的注射用水同时将HPMC缓缓倒入水中进行搅拌分散，至无肉眼可见的白色团块，搅拌分散时间不得小于10分钟。9.1.1.5再向盛有HPMC溶液的316L不锈钢桶内加入1/10的注射用水（80以上），记录水的重量，使HPMC在热水中搅拌混合。9.1.1.6将已经冷却的（全量约1/5）注射用水边搅拌，边搅拌边加入不锈钢桶内，使HPMC开
7、始冷却溶胀，搅拌至HPMC溶液温度到40以下，此时HPMC溶液应从白色浑浊液体，转变为透明的黏性液体。9.1.1.7盖上桶盖，备用，溶胀时间10小时以上。溶胀时间需要确认9.2 配料9.2.1操作人员从暂存间领取分好的物料，核对物料的品名、编号、检验单号和数量，并检查物料的外观色泽应符合标准要求且不得有异物。9.2.2 用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，冷却到40以下时，用真空吸入配料罐。9.2.3将已经溶胀结束后的HPMC，用真空将药液吸入配料罐，并开启搅拌桨。 9.2.4 取约全量1/10注射用水，分两次荡洗装有HPMC溶液的不锈钢桶，将荡洗液真空吸入配料罐，并记录水的用量。 9.2.
8、5 打开配料罐搅拌浆，打开夹层冷却水，对罐内的HPMC溶液进行降温，至药液温度在40时，关闭夹层冷却水。9.2.6用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，记录水的用量。9.2.7将处方量的氯化钠和氯化钾分别加入不锈钢桶内，搅拌直至完全溶解，用真空吸料将混合溶液吸入配料罐内。9.2.8取约全量1/20的注射用水，分两次荡洗溶解氯化钠和氯化钾的不锈钢桶，并将荡洗液真空吸入罐体内，记录水的用量。9.2.9开启搅拌桨。9.2.10将处方量的羟苯乙酯加入不锈钢桶内，加处方量1/10的注射用水，边加注射用水边搅拌，使其完全溶解后将羟苯乙酯混合溶液抽入配料罐。羟苯乙酯溶解后，不锈钢桶不进行荡洗？9.2.11搅
9、拌桨开启。9.2.12根据处方量的碳酸氢钠，用316L不锈钢桶准确配制5%碳酸氢钠溶液。9.2.13加入5%碳酸氢钠溶液，调节PH至6.8-8.29.2.14补足批量的注射用水是否按经验扣除2kg注射用水。9.2.15开启搅拌，打开夹层冷却水，至料液温度降至40时关闭夹层冷却水，搅拌30分钟后填写请验单，通知质量部取样做中间体检验具体时间等待试验结果。9.2.16配制好的药液到灌封开始最长存储时间不得超过25小时待定。9.3 过滤:9.3.1 对两根PES0.22m滤膜进行起泡点检查，确认滤膜完整性，将经过CQS2.0纯蒸汽灭菌后的0.22um滤芯在层流设施（FFU）下，按筒式过滤器标准操作程
10、序将滤芯安装在滤壳内，注意外进内出的原则。检查各个连接部位连接正确，紧固后，未密闭部分用盲板，堵住。9.3.2 待中间体检测合格，在药液收集区的层流设施下，用软管通过蠕动泵使其与阀门连接，用灭菌的软管将末端0.22um滤器出口连接灭菌后的软管与料斗连接滤器末端出口连接灭菌后的滤器与料斗。按下泵输送开关，使配料罐中药液经过0.1m砂芯金属滤棒、0.45m滤芯初滤后进入高位槽。在B级洁净区的药液收集区按RB12蠕动泵标准操作程序操作蠕动泵，使药液通过蠕动泵的蠕动，再通过两级0.22um过滤器进入料液桶。精滤由灌封岗位人员操作9.3.3过滤结束后，B级洁净区灌封岗位人员将滤器通过传递窗传递至C级洁净
11、区清洗间清洗，对需要进行完整性试验检测的滤膜进行起泡点实验，应合格，如不合格，更换滤芯或上报处理。连续生产时可只在过滤结束后进行起泡点试验。9.4 滴眼液瓶进入9.4.1 滴眼液瓶在一般生产区交接区核对物料名称、物料编号、检验单号、数量等。再用抹布擦拭外表面清除物料包装外部的灰尘、污垢后，在缓冲间先除去外包装再脱第一层塑料袋检查外包装有无破损，如有破损、漏气的现象需退回仓库。将清洁好的物料放入传递窗，在外面关闭传递窗门。传递至C级洁净区内包材暂存间。9.4.2 C级洁净区内员工打开传递窗门，取出物料，将物料存放在货架或地拖上。C级洁净区内员工将第二层塑料袋退去用酒精消毒后将物料放入传递窗，打开
12、传递窗上的层流设施，每次放入不超过4包物料，每次自净5分钟9.4.3B级洁净区工作人员打开传递窗门，取出物料码放在B级洁净区内包材暂存间。注意在退去塑料袋时应小心，仔细。避免将塑料袋撕破；再退塑料袋过程中，发现有破损、漏气的塑料袋不得使用，需退回仓库。9.5 灌封9.5.1 轻触灌封间1和灌封间2的墙面上触摸屏控制面板，控制面板变亮，轻触第一层目录左下方“”图形。9.5.2在第二层目录中，轻触 “用户登录”，在控制面板上对话框中点击“操作员”，再输入“12”用户密码，轻触控制面板上“进入系统”9.5.3在在控制面板上对话框中点击“上班模式”，层流设施（FFU）开启，生产前层流确保开启时间达到3
13、5分钟。9.5.4轻触灌封间1墙面上西门子触摸屏控制面板，控制面板变亮，先轻触第一层目录对话框中的“灌装1粒子”菜单，在第二层菜单中轻触“采样开启”，1#在线监测系统启动；9.5.5按“系统画面”依次轻触“灌装2粒子”，轻触“采样开启、“灌装3粒子”轻触“采样开启，“灌装4粒子”轻触“采样开启，2#、3、4在线监测系统启动；9.5.6第一层目录上的“浮游菌画面”，不必触碰，即可自动开启，在自净35分钟后，自动停止，当QA在浮游菌收集器里摆放培养皿时，操作人员轻触“浮游菌画面”，进入第二层目录，根据需要依次点开“浮游菌1#开启”“浮游菌2#开启”“浮游菌3#开启”“浮游菌4#开启”菜单，则浮游菌采集开始，35分钟后，浮游菌采集结束，QA将培养皿收走。9.5.7将在CQS2.0纯蒸汽灭菌柜中灭菌后用于灌装的硅胶管、灌装针头、料液
