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1、 验证文件类别：验证方案 编号：015-7-046部门：质量保证部 页码：共 页土霉素生产工艺验证方案版 次：第1版 起 草：年 月 日审 核：年 月 日验证小组会签：年 月 日批 准：年 月 日实施日期: 年 月 日复印数：分发至：1 概述： 本生产厂房为1991年改建厂房，精分间、干燥间、包装间等于1999年7月份按非无菌原料药30万级生产条件进行改建。 为证明土霉素生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，我公司按 GMP要求对生产工艺进行验证，通过工艺过程验证证明按已建立的操作规程进行，能够连续地生产出符合预期质量标准及质量特性的产品。本验证方案从发酵过程开始，以38000L计料体积验证15
2、批，以36000L计料体积验证3批。 在进行生产工艺验证之 前，所有的生产设备、设施、检验方法及公用系统进行了全面的验证，仪器、仪表均进行了校验。1.1 生产过程描述1.1.1 生产过程流程图一级种子液斜面孢子砂土孢子 孢子培养 一级种子培养发酵液二级种子液二级种子培养 发酵培养 酸化脱色液滤液酸化液 净化、稀释、过滤 脱色 结晶土霉素成品湿晶体结晶液 离心分离、洗涤 气流干燥1.1.2 生产过程关键工艺参数描述1.1.2.1 配料过程：原料的配料比、计料体积。1.1.2.2 灭菌过程：灭菌温度、灭菌时间、罐压（一、二、三级培养基）。1/191.1.2.3 发酵过程：一、二级种子培养液培养时间
3、（包括移种时间）、培养温度、罐压。1.1.2.4 提取过程（包括酸化、净化过滤）：板框进液量、净化剂比例。1.1.2.5 脱色过程：滤液流量。1.1.2.6 精分过程：进结晶液时间、脱色液流量、结晶温度、分离量、水洗次数。1.1.2.7 干燥、筛分过程：干燥系统进口温度、出口温度、汽压、风压、筛网的目数、分装量。1.2 生产设备描述土霉素生产过程中应用的主要设备有：配料罐、一级种子罐、二级种子罐、发酵罐、补料罐、氨水计量罐、消沫剂罐、酸化罐、盐酸计量罐、板框过滤机、树脂罐、结晶罐、离心机、颗粒摇摆机、干燥系统(扩大罐、一级旋风干燥器、二级旋风干燥器、脉冲袋滤器)、旋振筛。主要设备一览表：详见“
4、附件一至附件五”。2 目的：通过对土霉素生产过程中关键工艺参数的评价，证明在已建立的操作规程下操作，能够生产出符合USP和企业内控标准的产品。3 职责：3.1 验证小组:3.1.1 起草验证方案。3.1.2 组织协调生产部、设备部、技术中心、QC化验室、生产车间对验 证方案进行实施。3.1.3 起草验证报告，确定再验证项目周期，对验证结果进行评价，报质量保证部门审核。3.2 质量保证部3.2.1 根据验证对象成立验证小组。3.2.2 质量保证部QC化验室负责所需的标准品、对照品、试液等准备。2/193.2.3 质量保证部QC化验室负责工艺验证过程中的取样及化验,并根据检验结果出具检验报告单。3
5、.2.4 负责验证方案及验证报告的审核，报总工程师批准。3.2.5 负责所有验证文件的管理。3.2.6 负责再验证周期的确认。3.2.7 负责发放验证合格证。3.2.8 负责组织验证小组人员对参与验证工作的相关人员进行培训。3.2.9 负责组织对验证方案及报告的会签。3.3 技术中心：3.3.1 参与验证的实施，协调收集验证资料、数据。3.3.2 对验证方案及报告进行评价。3.3.3 组织编写及审核工艺规程、岗位SOP及其它有关规程。3.4 设备部：3.4.1 负责建立设备操作规程，维护保养规程及清洁规程，并对其实施的有效性负责。3.4.2 负责对仪器、仪表的校正。3.4.3 参与验证的实施，
6、保证设备的正常运行。3.5 生产车间：负责验证工作具体实施。4 验证所需文件：验证所需的文件，其名称、编号及存放地点，详见附件六，验证所需的文件目录。5 验证步骤：5.1 配料制备过程：本制备过程是将各物料按配料指令分别以38000L和36000L计料称重,并投入到配料罐中，搅拌。本产品生产过程中需要控制的工艺条件是原料配比。3/195.1.1 验证方法：将称量、复核好的各原料投入配料罐,按“一级种子培养基配制操作规程”、“二级种子培养基配制操作规程”、“三级种子培养基配制操作规程”、“三级发酵补料用培养基配制操作规程”执行。5. 1.2 配料制备过程工艺变量的评价：本工序需控制以下工艺变量，
7、其评价按下表所列内容进行，并记录。工艺过程监测变量评价方法可接受标准配料过程配料比检查各物料的投料量是否按SOP、工艺规程正确配比投料量准确无误，各称量均进行了复核计料体积检查计料体积是否符合工艺要求36000L38000L后附“配料工序工艺变量评价验证记录”见附表一：。5.2 灭菌过程：本生产过程是将基础料经蒸汽灭菌，保证灭菌后无微生物存活。需控制的工艺条件是：灭菌温度、灭菌时间、罐压。本工序采用4个1.5m3的一级种子罐、4个8m3的二级种子罐、12个56m3的发酵罐、4个8m3的补料罐。每生产一批用一个一级种子罐移入一个二级种子罐，再移入一个发酵罐进行，并用补料罐进行补料。5.2.1 验
8、证方法：将一级基础料投入到一级种子罐中，将二级基础料由配料罐中压入二级种子罐中，将三级基础料由配料罐中压入到发酵罐，按“一级种子培养基灭菌操作规程、二级种子培养基灭菌操作规程、三级发酵培养基灭菌操作规程”进行操作。5.2.2 取样方法：用无菌试管在一级种子培养基、二级种子培养基、三级发酵培养基罐的取样管处各取灭菌后料液约20ml，进行无菌检查。用取样缸在上述各取样管处取灭菌后料液约200ml,进行化学分析。检验方法：车间QC化验室按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行检验。4/19验证标准：一级种子培养基灭菌后:项目检验方法合格标准PH电位法6.06.4糖斐林试剂法3.03.6（W/V）氨
9、基氮甲醛法0.120.15（W/V）溶磷钼兰法115200g/ml无菌度肉汤法，显微镜检查（一）二级种子培养基灭菌后:项目检验方法合格标准PH电位法6.06.5糖斐林试剂法5.87.5（W/V）氨基氮甲醛法0.140.21（W/V）溶磷钼兰法120215g/ml无菌度肉汤法，显微镜检查（一）发酵培养基灭菌后：项目检验方法合格标准PH电位法5.86.6糖斐林试剂法8.09.8（W/V）氨基氮甲醛法0.220.28（W/V）溶磷钼兰法120215g/ml无菌度肉汤法，显微镜检查（一）后附“灭菌工艺验证记录”见附表二：（一）（二）（三）。5/195.2.3 灭菌过程工艺变量的评价（包括一级培养基、二
10、级培养基、三级发酵培养基）:本工序需控制以下工艺变量，其评价按下表所列内容进行，并记录。工艺过程监测变量评价方法可接受标准灭菌过程灭菌温度检查灭菌罐温度是否与工艺要求相符合121128罐压检查灭菌罐压力是否与工艺要求相符合0.100.15MPa灭菌时间检查灭菌罐时间是否与工艺要求相符合35-45分钟后附“灭菌工序工艺变量评价验证记录”，见附表三：（一）（二）（三）。5.3 发酵过程：本生产过程包括：一级种子液培养、二级种子液培养、三级发酵液培养。将灭菌的各培养液经冷水降温至312，接种(或移种)后进行培养。本工序主要设备：一级种子罐、二级种子罐、三级发酵罐、氨水计量罐、消沫剂罐。本工序需控制的
11、工艺条件有：培养温度、一、二级种子培养液培养时间（包括移种时间）罐压。5.3.1 验证方法将一级种子培养液用温水升温培养，二级种子培养液、三级发酵液用冷水降温培养，并对三级发酵液定期通氨水，通补料、通消沫剂。操作按“一级种子液培养操作规程、二级种子液培养操作规程、三级发酵6/19液培养操作规程”进行操作。5.3.2 取样方法：培养过程中，定时在一、二级种子罐、发酵罐的取样管处取样。(1)用无菌试管各取培养液约20ml，进行无菌检查。(2)取一级种子培养液、二级种子培养液、三级发酵培养液各约20ml测PH。(3)取一、二级种子培养液各约200ml测糖含量、氨基氮、效价。一级种子培养液效价为监测指
12、标。(4)取三级发酵培养液约200ml测糖含量及放罐残糖、滤速。 检验方法：车间QC化验室按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行操作。检验标准：一级种子培养液项目检验方法合格标准糖含量斐林试剂法2.53.5（W/V）氨基氮甲醛法0.040.12（W/V）效价（g/ml）比色法监测PH电位法5.66.2无菌度肉汤法，显微镜检查（一）7/19二级种子培养液项目检验方法合格标准糖含量斐林试剂法3.04.5（W/V）氨基氮甲醛法0.040.12（W/V）效价（g/ml）比色法11001800（g/ml）PH电位法5.76.5 无菌度肉汤法，显微镜检查（一） 发酵培养液项目检验方法合格标准PH50h
13、r以前51100hr101150hr151170hr放罐酸度计测定6.36.66.36.56.26.46.06.25.46.0糖含量待总糖下降至4.5-2.5开始补料斐林试剂法监测放罐残糖斐林试剂法2.0滤速2ml/5分钟无菌度肉汤法，显微镜检查（一）后附“发酵过程生产工艺验证记录”，附表四：（一）（二）（三）。8/195.3.3 一级种子培养过程工艺变量评价：本工序需控制以下工艺变量，其评价按下表所列内容进行，并记录。工艺过程监测变量评价方法可接受标准一级种子培养过程培养温度一级种子培养温度是否与工艺要求相符311培养时间(包括移种时间)一级种子培养时间是否与工艺要求相符2632小时罐压一级种子罐罐压是否与工艺要求相符0.040.0
