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1、,化疗相关性呕吐的研究进展,Nausea and Vomiting,1、恶心：咽部及上腹部不适，胃张力和蠕动减弱，幽门和贲门开放。 2、干呕：胃窦部和腹壁肌肉收缩，腹压增加，食管及咽部开放。 3、呕吐：胃和/或小肠内容物经食管和口腔排除体外。,Definition of emesis. (Three phases) 呕吐反射过程（三个阶段）,1. Nausea - the inclination or feeling of imminent desire to vomit, usually felt in the throat or epigastrum. Associated with de
2、creased activity of the stomach. 2. Retching - the labored rhythmic contraction of respiratory and abdominal musculature that frequently precedes or accompanies vomiting. 3. Vomiting - the forceful oral expulsion of gastric contents via retroperistalsis. (Abdominal effects).,迷走兴奋表现,恶心,干呕,呕吐,发生机制,症状
3、严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心 2（156） 脱发 3（108） 顾虑将要进行的化疗 4（96） 在门诊接受治疗 5（54） 不得不接受注射 6（53） 呼吸短促 7（49） 持续疲劳 8（47） 失眠 9（40） 影响家庭/伴侣 10（39） 影响工作/家务 11（34） 焦虑/紧张 12（29） 抑郁 13（26） 体重下降 13（26）,癌症患者对化疗的担忧：,恶心，呕吐最令癌症患者恐惧的经历,不能正确的认识化疗的有益性 害怕和担心身体不能耐受化疗的毒副作用,10%20%需要化疗的患者拒绝,CINV的发生机制、对策、 分类、影响因素,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,预期性呕吐
4、 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐的化疗引起的 恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐,突破性呕吐：预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐 难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,AE-6,AE-7,CINV的影响因素,药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量和用法，是否联合化疗 既往化疗是否合理有效应用镇
5、吐药 非药物因素 年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者 既往化疗恶心呕吐控制不良者 低酒精摄入量 胃肠道手术治疗者,2019年7月,13,呕吐的神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪、 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质、受体 5-HT 5-HT3受体拮抗剂 P物质 NK1受体拮抗剂,皮质类固醇、苯二氮卓类,常用的止吐药物,1. 多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮 2. 酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静 3. 肾上腺皮质激素： 4.抗组胺药（苯海拉明） 5. 5HT3受体拮抗剂： 恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等 6. NK-1受体拮抗剂： 阿瑞吡坦,目前最有效的治疗延迟性呕吐的
6、药物,帕洛诺司琼,补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全的止吐方法之一,Aprepitant-NK1（物质）受体拮抗剂,P物质: P物质参与了致吐过程,P物质通过NK1受体发挥作用 神经激肽1(NK1)受体是速激肽P物质的结合位点，位于脑干呕吐中枢 P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞 Aprepitant(阿瑞吡坦): 为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点 与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效,5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？,5-HT3受体拮抗药的止吐作用机理,5-羟色胺(
7、5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4种类型及若干亚型。 与致吐有关的5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经等)的神经细胞上。 5-HT3受体拮抗药可能作用于: 1.迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴 奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，,2019年7月,18,高选择性5-HT3受体拮抗剂,5-HT3受体拮抗剂上市历史,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕
8、洛诺司琼,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 易导致便秘 个体差异大 建议使用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大, 建议用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控
9、制不佳 常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高,CR: 无呕吐和没有明显的恶心,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点 （Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,帕洛诺司琼提高中度致吐化疗
10、延迟性呕吐CR 14-19%,CR:无呕吐和无解救药物,Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1,中国223例III期临床 无地塞米松,欧洲570例 III期临床 无地塞米松,Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1,急性期(D1) 81%:69% P=0.0085,延迟期(D2-5) 74%:55% P0.001,急性期(D1) 86%:79% P0.05,延迟期(D2-5) 64%:50% P0.05,19%,16%,持续多天化疗的止吐原则,推荐的总原则如下： 第一次使用具有中高
11、度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。 对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1次; 对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM。 化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM 对持续3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂。 重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的，增加剂量没有增加副反应。因此在持续多天的化疗中，为了提高止吐治疗的疗效，往往会重复使用。,预期性呕吐的预防,各类止吐药疗效均不理想 关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐发生 行为干预疗法： 放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音
12、乐 针灸 抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治疗前一天 晚上开始 Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和 治疗当天早上,突破性呕吐解救原则,预防恶心呕吐比治疗恶心呕吐更容易，应强调按时给药，而不是按需给药。 重新调整止吐方案，给予不同类型止吐药物进行解救治疗，可以联合用药（5-HT3受体拮抗剂、胃复安、苯海拉明、劳拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奥氮平和氯普唑仑等） 因为呕吐时口服给药难以实现，这时需要经直肠或静脉给药。 保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。 注意各种非化疗相关性催吐因素的
13、存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症 下一个化疗周期前，重新评估本次化疗中无效的止吐方案，并考虑更换止吐药物,2019年7月,27,帕洛诺司琼CINV推荐用法：,1. 欧赛单药,2. 欧赛单药+DEX,3. 欧赛隔日给药+DEX 20mg (max),4. 欧赛+DEX+其他止吐药 (胃复安/苯海拉明) 或抗焦虑抑郁药（罗拉西潘）,5. 仍然呕吐？ 考虑非化疗催吐性因素或换药,部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍，脑转移 电解质紊乱：高钙血症、高血糖、低钠血症 尿毒症 其他用药包括阿片类药 肿瘤或化疗(如长春新碱等)引起的胃肠麻痹,目前国内尚无阿瑞吡坦上市的止吐方案,帕洛诺司琼临床优势汇总,半衰期长达40小时，一次注射有效维持3-5天，是目前唯一的长效止吐药； 帕洛诺司琼治疗急性、迟发性CINV效果显著优于其他同类止吐药； 帕洛诺司琼是美国FDA批准的第一个也是唯一一个可以预防迟发性CINV的止吐药； 帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案； 帕洛诺司琼被2009年美国NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药.,谢谢！,
