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1、lncRNA 的作用模式总结的作用模式总结 经典的教科书上都会教授中心法则: DNARNA蛋白。 但是随着分子生物学的不断发 展，非编码 RNA 已经越来越显示出重要的功能。经过将近十年的深入研究，研究者已经发 现了多种 LncRNA 的作用模式。 LncRNA 的作用模式可以分为四大类的作用模式可以分为四大类: signal，decoy，guide，scaffold。 一、一、signal： 很多的 lncRNA 都是由 RNA 聚合酶 II 产生的。因此它的结构和编码蛋白的 mRNA 非 常相似，都有 5 端加帽结构，3 端 polyA 尾等。而且很多 lncRNA 的表达具有显著的组织特
2、 异性和时间特异性。已有的研究发现，不同的刺激条件和信号通路下，lncRNA 将会被特异 性地转录，并作为信号传导分子参与特殊信号通路的传导。一些 lncRNA 分子被转录后，拥 有调控下游基因转录的作用。从生物体的角度而言，利用 RNA 进行转录调控是具有明显优 势的，因为利用 RNA 进行调控，由于不涉及蛋白质的翻译，因此具有更好的反应速度，对 于机体的某些急性反应可以做出更好更迅速的相应。 Huarte 等发现, p53 直接诱导长链基因间非编码 RNA-p21 (Long intergenic ncRNA p21, lincRNA-p21)的表达。lincRNA-p21 与核不均一核糖
3、核蛋白-K (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-K, hnRNP-K) 相互作用后可抑制 p53 信号通路下游基因的表达，从而调控 p53 介导的细胞凋亡 。 二二 decoy： lncRNA 的第二种作用是分子阻断剂（molecular sink）。这一类 lncRNA 被转录后，它 会直接和蛋白（与这类 lncRNA 相互作用的蛋白都是转移因子/转录调节子）结合，从而阻 断了该分子的作用和信号通路。由于 lncRNA 的结合，这类转录因子的功能被阻断，从而调 控下游的基因转录。 一个参与细胞周期调控的 lncRNA 是 DNA 损伤活化 P21
4、 相关非编码 RNA(P21 associated ncRNA DNA damage activated, PANDA)。当 DNA 损伤发生时, p53 结合周期蛋白 依赖性激酶抑制因子 1A(Cyclin- dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A, 即 p21)基因位点, 然后激活PANDA的表达, 而PANDA可通过结合核转录因子 Y 亚基(Nuclear transcription factor Y subunit , NF-YA)而阻止凋亡相关基因的表达, 从而延长细胞的生存时间。 三三 guide： 第三种作用模式是 lncRNA 与蛋白结合（通
5、常是转录因子），然后将蛋白复合物定位到 特定的 DNA 序列上。研究发现 lncRNA 介导的这种转录调控作用可以是顺式作用模式，也 可以是反式作用机制，因此仅仅从 lncRNA 的序列上是无法获得信息的。 同源异型框基因反义基因间 RNA(HOX anti-sense intergenic RNA, HOTAIR)转录自同 源异型框基因 C (Homeobox C, HOXC)位点, 通过募集 PRC2 复合体, 反式抑制 HOXD 位 点的转录。Tsai 等的研究显示, HOTAIR 两端结合不同的组蛋白修饰复合体5端结合 PRC2 复合体, 而 3 端结合 LSD1/CoREST/RES
6、T 复合体, 即由赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (Lysine-specific deme-thylase 1, LSD1)、阻遏元件-1 沉默转录因子辅阻遏物(Corepressor for repressor element-1 silencing transcription factor, CoREST) 和阻遏元件-1 沉默转录因子 (Repressor element-1 silencing transcription factor, REST)等 3 种蛋白质结合而成的复合体。前 一复合体具有促甲基化作用, 后一复合体具有脱甲基化作用, 由它们分别决定不同靶基因的 特异性组蛋白修饰模式
7、 (图 3)。HOTAIR 的过表达, 将引起 PRC2 复合体在全基因组范围 内的重新定位, 使若干抑癌基因沉默, 终将促进乳腺癌的转移。 四四 scaffold： lncRNA 还可以起到一个“中心平台”的作用，即多个相关的转录因子都可以结合在这个 lncRNA 分子上。在细胞机体中，当多条信号通路同时被激活，这些下游的效应分子可以结 合到同一条 lncRNA 分子上，实现不同信号通路之间的信息交汇和整合，有利于机体/细胞 迅速地对外界信号和刺激产生反馈和调节。 lncRNAINK4 位点反义非编码 RNA (Antisense non-coding RNA in the INK4 loc
8、us, ANRIL) 是周期蛋白依赖性激酶抑制因子 2B(Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B, CDKN2B, 即 p15 INK4b)基因的反义转录物, 参与抑癌基因周期蛋白依赖性激酶抑制因子 2A(Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A, 即 p16 INK4a)基因的沉默。 ANRIL 结合 并募集 PRC1 和 PRC2 复合体, 导致染色质状态的改变, 从而抑制 p16 INK4a 基因的表 达。 需要注意的是，虽然 lncRNA 的作用模式可以总结为上述四种，但是这四种作用机制和 模式是相互关联，而非相互排斥的。千万不要孤立且割裂地看待 lncRNA 的作用方式，这 样会使视野受限，不利于更好地理解 lncRNA 的机制。
