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1、 1 9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则 生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后， 在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。 如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代， 并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被
2、认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。 在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。 本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、 实施和评价的相关 要求。也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。 1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1.1 范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等
3、效性试验的设计、 实施和评价 的要求。 生物等效性是仿制药品申请的基础。 建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。 一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。 本指导原则的范围仅限于化学药物。 对于比较生物药物和参比药品的推荐方 法参见关于生物药品的指导原则。虽然生物等效的概念可
4、能被用于中药，但本指 南给出的基本原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。 在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下， 少数例外可能需要药效动力学 或临床终点试验。这种情况可参照治疗领域的专门指南。 2 1.2 试验设计 试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、 药动学性质和组成的比 例，因此必须说明相应的理由。特别是可能需要说明线性药动学、需要进行餐后 和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。 设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。 标准设计 如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通 过洗净期来分开给药周期， 洗净期
5、应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物 浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要 7 个消除半衰期。 备选设计 在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试 验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变 异的药物采用多次给药试验。 当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进 行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。 1.3 参比药品和受试药品 参比药品 必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权或特别批准进 口，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。 对于仿制药品申请， 受试药
6、品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比 较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批 准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。 选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析和溶出度数据， 这是 申请者的责任。除非另外说明理由，用于受试药品的批号的测得含量不应与使用 的参比药品相差 5%以上。 受试药品 试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例如，对于全身作用的口 服固体制剂： 1） 受试药品应来自一个不少于生产规模 1/10 的批号，或 100,000 单位，两 者中选更多的，除非另外说明理由。 2） 使用的生产批号应该确实保证产品和过程
7、在工业规模可行。在生产批号 3 规模小于 100,000 单位时，需要整个生产批号。 3） 对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的特点和说明，如溶出 度。 4） 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产批号的产品取样，与 生物等效性试验的受试批号的样品比较，并在采用合适的溶出度检验条 件时，应显示相似的体外溶出曲线。 对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试药品批号的代表性。 试验药品的包装 应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试药品， 在它们被运往 试验地点之前或在试验地点进行包装。包装（包括标签）应按照 GMP 规定进行。 应当能够清楚地鉴别对每位受试者在每个试
8、验周期给予的药品。 1.4 受试者 受试者数目 应该根据适当的样本量计算法，确定包括在试验中的受试者数目。在一项生 物等效性试验中，可评价的受试者数目不应少于 18 名。 受试者选择 应该根据能够检测药品间差异的目标， 选择用于生物等效性试验的受试者群 体。为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常应在健康志愿者进行，除非药 物对健康人有安全性担忧，使试验存在伦理学问题。健康志愿者体内模型在大多 数情况下足以检测制剂的差别， 并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体 （老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等） 。 应在试验计划中清楚列出入选和排除标准。受试者不应小于 18 岁，体重指 数一般在 1
9、926 kg/m2。 应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛查受试者的适当性。根据药物的 治疗类别和安全模式，可能在试验开始之前、过程中和完成后进行特殊的医学检 查和预防。受试者可以是任何性别，但应该考虑可能怀孕妇女的风险。受试者最 好为非吸烟者，无酗酒和药物滥用史。出于安全性和药动学理由，可以考虑受试 者的酶表型或基因型。 在平行试验设计中， 用药组之间在所有已知可能影响活性物质药动学的因素 都应该具有可比性（如年龄、体重、性别、种族、吸烟、快/慢代谢类型） 。这是 此类试验给出有效结果的基本前提。 如果考察的活性物质已知有副作用， 且认为药理学效应或风险对健康志愿者 4 不可接受，则须用患
10、者取代，并在适当的预防和监护下进行。 1.5 试验的实施 标准化 应该将检查条件标准化， 使除受试药品外涉及的其他因素的变异最小。 因此， 推荐标准化的餐食、液体摄入和运动。 应该规定给药日的时间。受试者在给药前应禁食至少 8 小时，除非另外说明 理由。由于摄入液体可能影响口服剂型的胃排空，所以受试和参比药品应该用标 准体积液体服用（一般为 200 mL） 。推荐除给药前 1 h 至给药后 1 h 外，任意饮 水，并且给药后至少 4 h 不进食。给药后用餐在组成和时间上应该标准化，持续 足够长时间（如 12 h） 。 在餐后条件下进行试验时，应根据药品说明书的规定进餐。推荐受试者在给 药前 3
11、0 min 开始进餐，在 30 min 内进餐完毕。 受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，应该远离可能与循环、胃 肠道、肝肾功能相互作用的饮食。受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期 间，不应服用其他药物，包括中草药。 在内源性物质的生物等效性试验中， 应尽可能控制可能影响内源性基线水平 的因素，如严格控制摄入的饮食。 采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时间曲线。采样方案应 该在预计的 tmax附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax成为浓度时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血浆 浓度时间曲线足够长时间，以可靠地估计
12、暴露程度，为达此目的，需要 AUC(0t) 至少覆盖 AUC(0)的 80%。 但对于任何普通剂型的生物等效性试验， 无论药物的 半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。 在多剂量试验中，零时样品应该在给药前即刻采样（5 min 之内） ，整个周期 最后一个采样点推荐在标示时间的 10 min 之内，以保证准确测得 AUC(0)。 如果尿样被用作生物采样液体， 则正常的采尿时间应覆盖不少于 3 倍的消除 半衰期。 与血浆采样的情况相似， 尿样采集不必超过 72 h。 如果要测定排泄速率， 则在吸收相的采样间隔需要尽可能短。 对于内源性物质， 采样方案应该能够对每个受试者在每个周期表征内源性基
13、 线。 通常从 23 个给药前样品中测得基线。 在其他情况下， 可能需要给药前 12 d 周期性采样，以获得时辰节律造成的内源性基线波动。 空腹或餐后条件 5 生物等效性试验一般应在空腹条件下进行， 这是检测制剂间潜在差别最敏感 的条件。如果药品说明书中推荐参比药品空腹服用或者不考虑饮食服用，那么生 物等效性试验应在禁食条件下进行。 对于参比药品说明书中推荐仅在餐后服用的 药品，生物等效性试验一般应在餐后条件下进行。 但是对于特殊剂型特征的药品（如微乳、固体分散体） ，生物等效性试验需 要既在禁食也在餐后条件进行，除非药品规定仅在禁食或仅在餐后服用。 在需要空腹和餐后两种条件的信息时，可以接受
14、进行两项单独的双交叉试 验，或者一项四交叉试验。 在餐后给药试验中，推荐根据原药品的产品特征概述来确定食谱。如果其中 没有特别推荐，则应采用高脂餐和高热量餐。 1.6 考察指标 药动学参数 应该使用采样的实际时间来估计药动学参数。 在测定单剂量给药后的生物等 效性试验中，应当测定 AUC(0t)，AUC(0)，剩余面积，Cmax和 tmax。在采样周期 72 h 的试验中，并且在 72 h 浓度仍可被定量时，不必报告 AUC(0)和剩余面积。 可以额外报告的参数包括终端消除速率常数z和 t1/2。 在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测定 AUC(0), Cmax,ss, 和 tmax
15、,ss。 当使用尿药数据时，应该测定 Ae(0t)，如果适用时测定 Rmax。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。 母体药物或代谢物 一般性原则 母体化合物的 Cmax通常对检测剂型间吸收速率的差异比代谢物的 Cmax更敏 感， 因此， 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验， 如果分析方法可行，则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性代谢物。 非活性前药 即使是非活性前药，也推荐证明母体化合物的生物等效性，不必测量活性代 谢物。但是某些前药可能血浆浓度很低，并且快速清除，导致难于证明母体化合 物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代谢物来证明生物等效性，
16、 而不测量母体化合物。 使用代谢物数据替代活性母体化合物 6 只有在例外的情况下，才会考虑以一个代谢物代替活性母体化合物。当使用 代谢物数据替代活性母体药物浓度时，申请者应提交任何可得到的数据，以支持 代谢物的暴露将反映母体药物吸收，且该代谢物的生成在治疗剂量下不饱和。 对映异构体 一般可以接受使用非手性生物分析方法评价生物等效性。 但是当如下条件全 部满足或未知时，则应该测定单一对映体：对映异构体的药动学有差异；对映异 构体的药效学差异显著；对映异构体的暴露（AUC）比值在不同吸收速率下发生 变化。 如果一个对映体是药理活性的，另一个是非活性的，或对活性的贡献很小， 则用活性对映体就足以证明生物等效性。 对于生物利用度试验，一般应该测定单一对映体。 内源性物质 对于内源性药物的生物等效性试验，可以考虑超治疗剂量给药，只要该剂量 能被很好耐受，使给药后增加的超过基线的浓度能被可靠测定，药动学参数计算 反映给药后增加的浓度。 应该在试验计划中预先规定用于基线校正的确切方法并说明理由。 一般采用 标准缩减基线校正法，即减去个体的内源性物质给药前浓度的均值
