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1、中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016徐兵河，江泽飞，胡夕春代表中国抗癌协会乳腺癌专业委员会晚期乳腺癌（ABC）患者在治疗方案的选择以及疗效方面是有其特殊性的，并且目前尚缺乏公认的标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为23年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间；但是对于三阴性晚期乳腺癌患者，其总体预后尚未取得明显改善；另外，对于最常见的激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司
2、群、周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等1,2。2016年，在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的倡导下，国内乳腺癌病理和影像诊断、治疗方面的专家对国内外晚期乳腺癌治疗的研究数据进行分析、总结和讨论，经过反复讨论和多次修改，制订出中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016。需要强调的是，本共识是供中国范围内应用的诊疗建议，而各个地区可能需要根据现代肿瘤学的基本原则进行必要的调整，即结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异予以多学科、个体化的综合治疗。一、指南总则乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例3，在每年新发乳腺癌病例
3、中3%10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中30%40%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20%4。ABC是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。ABC患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。20世纪末提出的多学科综合治疗理念是肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，医师需要为每个患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制订更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措，我国最早的乳腺癌中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中得以不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌
4、的治疗中发挥了重要作用。然而，对于ABC患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位（例如骨转移、脑转移）的综合治疗还亟待加强。本共识中的一部分建议针对不可手术的局部晚期乳腺癌（LABC）和转移性乳腺癌（MBC）或期乳腺癌均适用，而另一些建议则仅适用于MBC。1、ABC管理复杂，多学科参与非常重要（包括肿瘤科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科、心理肿瘤学家、社会工作者、护士和姑息治疗专家）。2、患者一旦被诊断为ABC，个性化提供适当的心理关怀、支持治疗和症状相关的干预作为常规。3、确诊为ABC后，同患者讨论未来的治疗及护理目标，与患者沟通ABC虽然通常很难治愈，但合理的治疗能够
5、显著延长生存时间，部分患者可长期带瘤生存。谈话时应选择患者易于接受的语言，避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能提供文字信息。4、选择治疗决定时，应平衡生存期和生活质量，考虑患者意愿，尽可能鼓励患者与其亲属一同商讨治疗决定，遵循个体化原则，以满足患者的需求。5、应注意ABC治疗费用的问题。因此做出治疗决定时应综合考虑包括经济承受能力、生活质量、预期寿命、患者意愿等多方面因素。6、患者的主观感受往往反映了症状的严重程度、同时反映治疗对患者生活质量产生的影响，应准确地收集这些信息并结合其他临床评估方法，鼓励患者记录症状。以往患者感受常与医生记录不一致，有可能医生未能完全描述患者
6、的疾病体验，如仅简单记录精神恐惧、失落、厌食、恶心、呕吐等症状，患者参与记录症状显得更为重要。7、关注长期生存者的生活质量，如担心长期治疗的不良反应、恐惧肿瘤复发，化疗导致记忆力下降、睡眠不足，在家庭护理、基础治疗措施、工作需求、社会融入等方面的需求。二、肿瘤评估原则诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、血液学检查（如：血常规、肝肾功能、血电解质、肿瘤标志物）和影像学检查。若准备进行曲妥珠单抗治疗，还应加入心功能检查（如心脏彩超检查）等。影像学检查部位应包括胸（X线片，必要时行CT）、腹（超声，必要时行CT或MRI）、骨扫描等。当需要明确是否复发或判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT
7、5。由于目前缺乏高级别的证据的支持，不推荐PET-CT作为常规检查。肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，尤其在缺少可测量病灶时意义更加重要。但肿瘤标志物的变化不能作为调整治疗的依据。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头颅CT或MRI。无症状的患者，不应常规接受头部影像学检查，包括HER2阳性和三阴性患者，这两类患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑有脑转移可能时，及时考虑接受头部影像学检查。如果临床上可行，推荐进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。确诊转移后建议进行至少一次乳腺癌生物学指标的再评估（如HR、HER2和Ki67）。肿瘤标
8、志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，尤其在缺少可测量病灶时意义更加重要。ABC治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应同时结合影像学检查来明确判断，以决定是否需要更改治疗方案；肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据。建议动态观察，12个月后再次复查。 内分泌治疗（ET）的疗效评价间隔时间应该为23个月，化疗的疗效评价间隔时间应该为2-3个周期；对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围、以及治疗方式来决定。对于疾病进展迅速的患者，应考虑缩短疗效评价间隔时间。部分情况下，例如疾病相对惰性、进展缓慢等，可以考虑适当延长评价间隔时
9、间。如果怀疑疾病进展（PD）或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。在进行影像检查的同时，应详细记录病史和体格检查的情况。三、ABC治疗基本原则1、治疗选择应考虑HR和HER2状态、既往治疗（疗效、毒性、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。2、当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有1次HR和（或）HER2阳性，就应推荐相应的内分泌治疗和（或）抗HER2治疗6。3、对高龄患者也应该根据具体病情尽量给予合理、有效的治疗，对于年轻患者应避
10、免过度治疗。4、对于初治W期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论7，部分患者可以考虑姑息性手术。目前证据均来自回顾性研究，存在选择性偏倚，最终结果还有待前瞻性临床试验进一步证实。5、单个病灶的局部复发晚期乳腺癌应尽可能选择根治性治疗包括乳腺切除术、根治术联合辅助放疗或根治术联合局部加量照射。如果选择局部手术，应尽可能完全切除复发肿瘤。不适合手术切除的患者，全身治疗仍应作为主要治疗手段。在全身治疗的基础上，对于急需缓解症状或解除并发症的患者可采用局部治疗8。四、不可手术的局部晚期，非炎性乳腺癌 约20%的乳腺癌在首诊时为LABC。LABC通常包括可手术的原发性乳腺癌（B，A期）和（或）累及
11、皮肤或胸壁和（或）广泛淋巴结受累（B，C期）。本共识仅针对不可手术、尚未扩散至远处的LABC。1、开始治疗前，应行穿刺活检，获得组织学及生物标志物表达情况（ER、PR、HER2和Ki67），以协助制定治疗方案。LABC存在高转移风险，开始全身治疗前建议完整评估分期，包括病史、体格检查、实验室检查、胸腹部影像、骨扫描。可选择行PET-CT（若可行）。2、全身治疗（非手术或放疗）应为初始治疗。若全身治疗、甚至放疗后，LABC仍为不可手术，不应行姑息性乳房切除，除非手术可改善总体生活质量。在大部分情况下推荐多学科综合治疗（全身治疗、手术、放疗）。化疗优先考虑含蒽环、紫杉类药物的方案。对于HER2阳性
12、的局部晚期乳腺癌，推荐曲妥珠单抗与紫杉类药物同时使用，可提高病理完全缓解（pCR）率。与蒽环类药物同时使用并没有提高pCR率，发生心脏毒性的风险增高，推荐蒽环类药物与曲妥珠单抗序贯使用。对于管腔（Luminal）型的乳腺癌，初始治疗选择化疗或内分泌治疗，取决于肿瘤特征（分级、HR表达水平及HER2状况、肿瘤进展的速度）及患者特征（月经状态、PS体力评分、并发症）及意愿等。3、不可手术的LABC经过全身治疗多数可转变为可手术乳腺癌，可行保乳手术的比例取决于肿瘤本身和患者特征，对于不能行保乳术和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窝淋巴结清扫仍然是标准的手术方式9。五、不可手术的局部晚期，炎性乳腺癌
13、1、总体治疗原则与非炎症性局部晚期乳腺癌一致，首选全身治疗。2、绝大部分情况下建议行乳腺切除术联合腋窝淋巴结清扫。3、不推荐行即刻乳房重建术。4、即使在全身治疗获得pCR的情况下，应行局部-区域放疗（胸壁和淋巴结）。六、ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗1、重要的ABC定义：内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。1）原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。2）继发性内分泌耐药：术后辅助
14、内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗异6个月出现进展10。2、治疗原则：对于HR阳性、HER2阴性的MBC，病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。但对于内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，需要快速减轻肿瘤负荷的患者应该先给予化疗等更有效的治疗11。 对于既往内分泌治疗有效的患者（至进展时间TTP6个月），无论患者是否绝经，后续内分泌治疗仍然有可能控制肿瘤，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药，应该换用细胞毒药物治疗
15、。在内分泌治疗期间，应每23个月评估一次疗效，未进展患者应继续维持治疗。如肿瘤出现进展，应根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予内分泌维持治疗。这种治疗策略虽然尚未在随机临床试验进行评价，但在临床实践中被广泛应用。在晚期一线治疗中，FACT研究比较了氟维司群联合阿那曲唑与阿那曲唑单药治疗的疗效12。结果显示联合组的疾病进展时间（TTP）并不优于单药组；S0226研究采用同样的方案，但入组人群中包含了更多既往未用过他莫昔芬治疗的患者，结果显示联合组无进展生存期（PFS）优于单药组13。在二线治疗中，一项期对照研究显示氟维
16、司群联合阿那曲唑或依西美坦的疗效与单药氟维司群相似。目前证据尚不支持氟维司群联合内分泌治疗。目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，专家组认为对具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间（RFS）较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER/PR阴性MBC人群仍有可能从内分泌治疗中获益；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也特别指出，对于这部分患者也可给予内分泌治疗。长期内分泌治疗后耐药发生率较高，临床前研究发现耐药机制可能与哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号传导通路的激活有关。已有临床研究证实依维莫司联合内分泌治疗使用较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的PFS14。CDK4/6抑制剂帕泊昔布（palbociclib）联合来曲唑对比单药来曲唑治
