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1、凝血生理学,1.生理的凝血机制 传统凝血瀑布模型 基于细胞的凝血模型 2.生理的抗凝机制 细胞因素 体液因素生理性抗凝蛋白 3.纤维蛋白溶解系统,传统瀑布式凝血反应模式图,根据经典的瀑布理论，不能解释以下几点临床问题： 1.当缺乏F-XII、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时间延长，但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 2.为什么缺乏VIII因子或IX因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径不能阻止出血呢？ 3.体外试验时，为什么凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？ 4.为什么缺乏XI因子引起的出血程度要比VIII因子或IX因子缺乏引起的出血轻得多呢？,以细胞为基础的凝血模型,
2、在1996年，就有学者（MaureaneHoffman）提出了“以细胞为基础的凝血模型”理论（A cell-based model of coagulation）。 这个模型提出：在受损的血管处发生的凝血过程，是在细胞表面进行的，并且血管紧张性、血流、内皮细胞、血小板、协同凝血因子、纤溶因子和他们的协同因子、抑制因子之间存在相互作用，是一个非常复杂的过程。 大概在2002-2004年左右，模型较为完善。这个模型假说可以合理的解释临床上遇到的有关凝血方面的问题，故近几年逐渐得到共识。,新型的“ 细胞学凝血模型 ”，分为 启动 、 放大 、 扩增 3个阶段。,启动（Initiation）,发生部位
3、： “ TF- 承载细胞 ” ( TF-bearing cell) 发生过程： 血管壁受损，血液与“ TF-承载细胞 ”接触，血液中的F7a迅速与 “TF-承载细胞”上的 TF 相连，生成“ TF-F7a复合物 ”，进一步激活少量的 F9 和 F10 。F10a可以直接激活F5，并在F5a的参与下形成 “F10-F5复合物“ （凝血酶原酶复合物），再进一步水解凝血酶原为少量 凝血酶 （ F2a ）。,此时 F10a 将限制于“ TF-承载细胞 ”的膜表面以保持活性( 因血液中有它的抑制物) ； 生成的 F9a 则可以游离到周围临近的血小板或其他细胞上。 TF-F7a复合物的灭活，经TFPI途径
4、，在TF-承载细胞表面进行。 TF-F7复合物可以激活F9和F10，提示之前的外源性和内源性凝血通路的概念，实际上并不适合体内的凝血状态,发生部位： 血小板 发生过程： 从“TF承载细胞”上 游离出来 的少量 凝血酶（F2a） 激活那些从损伤局部溢出的 血小板 ，使其释放颗粒， 包括F5， 并在血小板膜表面激活 F11，F5 。血小板也可以把 F8 从vwF上解放并激活它。,放大(Amplification),发生部位： 血小板 发生过程：激活的血小板颗粒释放出内容物，令更多的血小板聚集于伤口局部。一旦 “F9a-F8a复合物”在激活的血小板表面形成，便可以在血小板表面迅速激活F10生成大量的
5、F10a，从而连接F5a形成“ F10a-F5a复合物 ”，将大量凝血酶原(F2)转化为凝血酶（F2a）， 形成凝血酶的爆发激活。最后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，F13a使纤维蛋白发生交联，形成稳固的血凝块。,扩增(Propagation),Cell-based model of coagulation depicting the interconnection between the intrinsic and extrinsic pathways.,新型凝血理论的凝血的框架，基本上就是 3 个复合物 顺序激活。 在“TF-承载细胞”上形成“ TF-F7a复合物 ”（ 第1个 ），负责启动凝
6、血； 之后在“TF-承载细胞”上，激活“ F10a-F5a复合物 ”（ 第2个 ），少量生成凝血酶； 在活化血小板表面，生成“ F8a-F9a复合物 ”（ 第3个 ），继续激活“ F10a-F5a复合物 ” 放大，从而促进生成大量的凝血酶。,小结 1.传统的凝血瀑布理论，有局限性，并不完美。内、外源凝血通路，并不完全独立，而是存在复杂的相互作用。 2.TF承载细胞（TF-bearing cells），与激活的血小板作为主要的细胞表面，是聚集各种促凝复合物发生反应的场所。 3.外源性组织因子（TF）起着凝血系统的启动作用；而“内源性酶复合物”(即F9a-F8a复合物)起着凝血的继续放大作用。 4
7、.我们看到F12，并未在这个“新型细胞学凝血理论”中得到体现。F12并不参与机体的生理性止血；但是接触性激活（如，体内导管等），还是要经过F12的作用，启动止血过程（内源性） 5.这或许也提示，凝血功能检测，包含血小板的全血样本是非常关键的，更接近真实的人体生理环境，比血浆学检测更有优势。,1.当缺乏F-XII、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时间延长（APTT），但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 在体内，组织细胞能够产生足够的和必要的TF，启动血液凝固。TF在皮肤、器官表面、血管外膜、上皮间叶细胞表面表达，形成了一层止血保护层。确保血管损伤后，立即表达释放TF，激活血液凝固
8、过程。 而所谓的内源凝血途径并未显现出应有的生理作用，新的凝血机制中也没有XII因子、激肽酶原（PK）、高分子激肽（HMWK）,2.为什么缺乏VIII因子或IX因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径不能阻止出血呢？或者说为什么血友病患者的外源性途径就不能代偿止血？ 我们从该凝血模型可以看出，单纯由外源性凝血途径直接生成的F10a，仅仅存在于“TF-承载细胞”表面，而大量的F10a需要通过“内源性酶复合物”（即F8-F9复合物）的激活来直接在血小板表面产生。因此，当F8或F9缺乏时，患者就不能生成大量的F10，进而无法通过“F10-F5复合物”去大量激活生成凝血酶。,3.体外试验时，为什么
9、凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？ VII因子与TF结合后，转变为具有高亲和力的FVIIa，再与TF结合形成TF-FVIIa，TF-FVIIa激活FIX因子和FX因子成为FIXa和FXa，TF-FVIIa复合物和F-Xa很快会被组织因子途径抑制物（TFPI）结合而被抑制，同时在缺少FVa的情况下，FXa只能激活产生微量的凝血酶，尽管这些微量的凝血酶还不足以引发产生交联纤维蛋白，但是这些凝血酶能够反过来激活FV因子、FVIII因子和XI因子，至此过程是一个凝血酶爆发性生成前有一个延缓期,4.为什么缺乏XI因子引起的出血程度要比VIII因子或IX因子缺乏引起的出血轻得多呢？ XI因子的作用是激活I
10、X因子，但是TF-FVIIa能激活IX因子，削弱了XI因子的重要性,生理的抗凝机制,细胞因素： 单核巨噬细胞系统：促凝物可被吞噬和清除 肝细胞：被激活的凝血因子可被肝脏摄取和灭活 合成抗凝物AT、2-M 血管内皮细胞： 合成或释放PGI2抑制PLT聚集 释放表面的硫酸乙酰肝素、TM抗凝作用 合成或释放t-PA激活PLGPL促进纤溶 体液因素：主要是生理性抗凝蛋白 抗凝血酶 蛋白C系统 组织因子途径抑制物,抗血液凝固系统,抗凝血酶,一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合
11、后其抑制速度可被提高达千倍以上。,蛋白C,由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活a和a。APC还具有抑制a与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。,组织因子途径抑制物,由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI首先结合于Xa的活性中心，形成TFPI-Xa，然后在 Ca+存在下与TF-a形成多元复合物，使其活性丧失。,纤维蛋白溶解系统,23,促凝/抗凝平衡维持机体稳定,ATIII,ClottingFactors,Tissue factor*,PAI-1,Antiplasmin,TFPI,Prot.C,Prot.S,Procoagulant,Anticoagulant,FibrinolyticSystem,谢谢！,
