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1、AKI时还能使用甘露醇吗？,甘露醇被广泛用于治疗各种原因引起的脑水肿，防止颅内压增高引起的脑血流减少及可能发生的脑疝，是目前临床上降颅压的首选药物。相对于甘露醇的积极作用，其最严重的并发症是对肾脏的损害，临床如应用不当可引起严重肾脏功能损害，甚至肾功衰竭。近年来甘露醇可引起急性肾损害已成为医学界共识。可能由于既往对ARF的诊断标准不统一，甘露醇导致ARF的发生率为0453500，差异较大。 甘露醇致AKI的易感人群为高龄、脑血管病患者、原有肾脏病及高血压、糖尿病等患者。其本身存在肾脏功能储备不足或存在肾损伤的高危因素，研究表明脑卒中后应激性肾素-血管紧张素、儿茶酚胺增加，使血管痉挛，血流量减少
2、，出现缺血性肾损害；脑外伤患者是发生急性肾损伤(AKI)的高危人群，发生率在15181%，其原因可能与肾脏缺血缺氧、炎性反应、植物神经功能紊乱等有关，研究显示，脑外伤患者SIRS的发生率极高，SIRS与AKI的发生显著相关，甚至可能发展为多器官功能衰竭。,AKI时还能使用甘露醇吗？ 如果能使用，怎么用？,甘露醇药理作用,甘露醇是一种己六醇，其相对分子质量为182， PH值为5-7，为渗透性脱水剂，作用相对稳定。 甘露醇静脉注入机体后，它不易通过毛细血管渗入组织，主要分布在细胞外液，在体内基本不被代谢，90以上以原形经肾脏排泄，可以迅速增加血浆渗透压，形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织中
3、移向血循环，从而减轻脑水肿、降低颅内压。经肾小球滤过后在肾小管内甚少被重吸收，通过渗透性利尿作用，阻碍肾小管对水的再吸收，将水分由肾脏排出体外。同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用，使细胞内外液量减少，达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。仅有一小部分（约为总量的3%）在肝脏内转化为糖元。 甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收的作用，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。 此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环。,甘露醇副作用,临床实践证明，甘露醇
4、除了能引起电解质紊乱，诱发或加重心衰，肾功不全、甚至肾功能衰竭及过敏反应外还具有下列并发症： 使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于血脑屏障的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。 颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。,颅内
5、再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大，其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。,与甘露醇相关的肾损害,甘露醇的肾毒性作用主要是对肾小管的损伤
6、，即所谓“渗透性肾病”，在形态学上表现为近端小管细胞肿胀、空泡形成。除甘露醇外，羟乙基淀粉、右旋糖酐、造影剂等也可能引起渗透性肾病，导致AKI的发生，甚至可发展为慢性肾脏病(CKD)。早在上世纪30年代，就有学者首次描述了因静脉输注高渗蔗糖溶液而出现类似的肾脏损害。1951年Allen首次提出“渗透性肾病”，并且认为空泡形成是由于管腔与小管细胞之间存在渗透梯度所致。60年代，在动物实验研究中发现，输注甘露醇后近端小管出现类似“渗透性肾病”的表现，而小管空泡化程度与甘露醇输注总量有关，同时使用呋塞米存在协同作用。,与甘露醇相关的肾损害,虽然甘露醇对肾功能损害的机制未明确，但综合各种文献资料，可能
7、与下列因素有关： 1、血液中的甘露醇经肾小球滤过后，在近端肾小管腔内形成高渗透压梯度，致肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性以致坏死、肾小管闭塞引起渗透性肾病。 2、甘露醇在肾小管虽然可以提高原尿的渗透压，但也导致肾小管产生结晶，阻塞肾小管，使肾小管内压增高，肾小球的滤过率降低更明显，可能出现少尿甚至无尿。 3、甘露醇作为渗透性利尿剂影响水和溶质在肾小管的重吸收，使远曲小管内未被重吸收的水和钠盐大量增加，刺激致密斑感受器而激发肾小管-肾小球负反馈，使入球小动脉收缩和痉挛，肾小球滤过率下降。,与甘露醇相关的肾损害,4、脱水治疗期间有效血容量不足或相对不足时，肾脏血流量减少、甘露醇浓度进一步增高，加重肾脏
8、损害。 5、大剂量甘露醇可能通过影响肾素一血管紧张素系统(RAS)，进一步降低肾血流量，引起肾血管收缩。 6、与患者肾功能自身生理改变有关。随着年龄增长及高血压、糖尿病的发生，常有不同程度肾小动脉硬化，肾功能逐渐减退，当甘露醇进入肾小球的速度大于最大排泄速度，即发生甘露醇蓄积，加重肾脏损害。,脱水剂的应用原则,(1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法，并密切观察颅内压的动态变化，及时调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是
9、否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg，每日12次，以上两药可同时或交替应用，并可短期内加用地塞米松1020毫克静脉滴注。,脱水剂的应用原则,(4) 临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死不用脱水剂。 (5)脱水剂一般应用57天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延
10、长。 (6)应用脱水剂的过程中，既要注意是否已达到了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成的不良反应，如血容量不足，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等。,如何合理应用甘露醇，在减少不良反应的基础上最大限度地发挥其降颅压作用，防止脑疝发生，改善患者预后是近年来关注的热点。,甘露醇治疗的预期目标是减少死亡率和改善不良预后。颅内压增高时，除了急性期积极的病因治疗和内科基础治疗外，合理地应用甘露醇尤为重要，从统计学结果看，大剂量或小剂量甘露醇对患者的短期和长期预后影响并无明显差别，并且，对于重症脑卒中患者仅仅依靠甘露醇治疗是难以阻止病情进展。同时，研究表明，甘露醇单次剂量愈大，持续用药时间愈长，不良反应发生
11、率愈高。甘露醇所致的肾功能损伤与患者年龄、GCS 评分相关。因此推荐，急性中、重症脑卒中患者常规应用小剂量甘露醇(单次25 g)，1次6 h，连续10 d的用药方案。既达到了大剂量(单次50 g)的治疗疗效，又避免了严重不良反应的发生。,临床研究亦得出结论，甘露醇输注速度和累计总剂量与肾脏损伤的发生密切相关，而甘露醇累计总剂量是发生AKI的独立危险因素。高龄、慢性肾功能不全等可导致肾脏最大排泄率降低的情况都是肾损伤的易感因素，应常规减少甘露醇的用量与疗程。据报道，基础肾功能正常者发生AKI时的甘露醇累计剂量常超过1100g；有基础肾脏疾病者，较小剂量(小于300 g)即可引起肾衰竭。,在对脑卒
12、中并发AKI的研究中亦发现，脑卒中并发AKI患者血肌酐升高值与临床神经功能缺损评分、血浆渗透压和血浆渗透升高值显著相关，提示病情越重、血浆渗透压值越高、血浆渗透压升高值越大，AKI发生率越高，继续使用大剂量的甘露醇会导致AKI加重。每日使用50g以下的甘露醇是相对安全的。但前提是密切监测和早期处理不良反应。,体内容量不足或相对不足时，肾脏血流量进一步减少、甘露醇浓度进一步增高，加重肾脏毒性。 甘露醇体内半衰期为（1.230.22）h，分布容积(Vd)为426.79ml，降低颅内压作用于静脉滴注后15min内出现，峰时间为30-60min，可维持4-6h，利尿作用于静注后1h出现，正常肾功能者3
13、h内80%经肾脏排出。多项临床研究证实甘露醇致AKI患者常常伴有效血容量下降，因肾灌注不足而导致的ARF占55-60%，临床研究显示，根据甘露醇药代动力学特点及“量出为入”的原则，择机给予容量补充对甘露醇所致肾功能损害具有预防保护作用，可选择甘露醇静脉滴注后4h根据尿量、容量状态，给予液体补充，保证有效血容量。避免了容量的峰、谷波动，维持了容量的相对稳定，降低了对肾功能的损害。,甘油果糖(10甘油、5果糖、09氯化钠)的渗透压是人体血浆的7倍，经静脉输液后能提高血浆渗透压，在血浆和脑之间形成渗透压梯度，使水从脑转移向血浆，从而使脑组织脱水，并使脑脊液的产生减少，降低颅内压，消除脑水肿。其发挥作
14、用时间，降颅压高峰出现时间比甘露醇晚，降颅压持续时间约长甘露醇2 h。甘油果糖进人体内参与代谢，产生H2O和CO2，经肾脏排泄少，肾脏负担小，肾功能不全患者亦可使用。可以参与脑代谢并提供热量，增强脑细胞活力，使脑代谢改善，改善血流变学状态，改善微循环。甘油果糖单用降颅压起效慢，但作用维持时间长。适合于长时间使用脱水剂和有肾功能不全者。联合使用小剂量甘露醇和甘油果糖在减轻脑肿胀、控制颅内压的同时，可减轻肾脏负担，减少肾功能损害和电解质紊乱发生。,联合使用速尿主要是用于辅助高渗透性脱水剂的降颅压作用。可以减轻心脏负担，促使代谢产物排泄，减少甘露醇的用量，尽可能减少对肾脏的损害。甘露醇加速尿还可增强
15、降颅压作用和增加降颅压效果持续时间，可能与速尿快速协同甘露醇增高血浆渗透压有关。另外，速尿亦能有效地减少脑脊液的分泌而起到降颅压的作用。但不可避免进一步影响水、电解质的平衡。,输入速度以10-15ml/min为宜，过快的滴速可能加重对肾功能的损伤作用，要根据每个患者的不同情况而定。 研究表明脑卒中后应激性肾素-血管紧张素、儿茶酚胺增加，使血管痉挛，血流量减少，出现缺血性肾损害。莨菪碱能解除血管痉挛，尤其是微血管，改善微循环，清除自由基，保护受损的细胞，有利于肾功能的恢复。 血液透析治疗甘露醇诱发的渗透性肾病可以加快甘露醇从细胞外间隙移除，缩短AKI病程。,肾功能衰竭患者不能将甘露醇脱出的水排出
16、体外不但不能降低颅内压而且还会积累在体内造成严重的肾毒性。如何有效控制肾功能衰竭患者脑血管意外后继发的颅内高压已成为脑血管病治疗的难点之一。 连续静脉-静脉血液滤过具有血流动力学稳定、能清除中小分子物质包括甘露醇并能调节脱水速度的优点，特别适用于这部分患者的治疗。临床实践提示连续血液滤过联合甘露醇在治疗颅内高压合并肾功能衰竭有显著的效果。 每次甘露醇治疗后3 h行连续血液滤过治疗，至下次甘露醇输注前断开血路，外循环空转，待甘露醇输注后3 h再次行连续血液滤过治疗，如此反复。,连续血液滤过治疗有以下优势： (1)将甘露醇从水肿细胞内脱出到血管内的水排出体外，同时也将输入体内的甘露醇缓慢滤出体外，避免其在体内蓄积加重肾脏损害，而且可以控制脱水的量及脱水速度。 (2)治疗过程中可据患者水电解质及酸碱平衡状况调整置换液电解质浓度及碳酸氢钠量，以维持内环境稳定。避免了单纯使用甘露醇时常继发的低钾高钠血症。 (3)通过连续血液滤过超滤脱水，去除了体内多余水份，为输液及营养支持治疗提供了条件避免了由于输液过多导致的心衰、肺水肿的发生，
