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1、肝 豆 状 核 变 性,定义,肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病（Wilsons disease, WD)。 常染色体隐性遗传病，是由ATP7B （编码一种铜转运P型ATP酶）基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）等。 发病率约为（530)/100万。以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续性两代发病。,机
2、制,每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由胃肠道吸收入血（考虑主要为十二指肠与近段小肠），多余部分主要通过胆汁随粪便排出，微量铜从尿及汗液中排出体外。 铜转运蛋白CTR1是转运铜入肠上皮细胞的主要功能蛋白，对Cu+有高亲和力。铜在细胞质由P型ATP酶家族成员之一的ATP7A蛋白通过囊泡运输形式跨过基底外侧膜转运入组织间液和质膜毛细血管，而后进入门静脉系统。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋白前体获得WD基因编码的ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏合成。 正常人血清铜中，约95%为铜蓝蛋白，其
3、余主要与白蛋白、氨基酸等疏松结合，少量游离铜存在（不超过10-18-10-13mmol/L）。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。 铜蓝蛋白还是一种急性期反应蛋白，在炎症、感染、外伤时可以升高。,机制,ATP7B基因突变，ATP7B功能异常-铜蓝蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体
4、无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。,机制,临床表现,起病多在5-35岁，在20岁以前尤其是青春期发病者居多。目前报道的病例从1岁多到72岁都有。男稍多于女，同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝脏受损起病（约42%，平均年龄11岁），神经系统症状起病（约35%，平均年龄约20岁）。约40-50%患者病程中出现神经系统症状，角膜K-F环出现在几乎所有表现神经系统症状的WD患者及约55-
5、70%的肝型WD患者。 铜代谢异常可以影响全身多个器官系统的功能，如造血系统、骨关节系统、肌肉系统、生殖系统、内分泌系统、心血管系统等，可表现为骨关节炎、自发性骨折、不孕症、习惯性流产、继发性闭经、低甲状旁腺血症、心率不齐等。 少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状。,肝脏症状,肝脏是WD最主要也是最早受累的器官。 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 儿童期患者常以肝病为首发症状。 肝型WD分型： 1、亚临床型（无症状型、血清转氨酶升高型）； 2、急性或慢性肝炎型； 3、肝硬化型（代偿或失代偿）。 4、暴发性肝衰竭型（伴或不伴溶血性贫血）。,
6、分数越高预后越差，分数11分者需行肝移植治疗,神经系统症状,临床上突出表现为锥体外系病征。其他可有皮质功能、小脑功能损害。 1、震颤 2、肌张力障碍 3、构音障碍和吞咽困难 4、不自主运动 5、精神症状和认知功能障碍 症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别系年轻患者。,眼部损害,K-F环是本病最重要的体征，由铜沉积于角膜后弹力层所致。在角膜边缘(角膜与巩膜交界处)宽约1.3mm的棕黄或绿褐色色素环，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。 9598%的患者具有此环，故为本病重要体征。大多出现神经症状时就可发现此环。但7岁以下患儿此环较少见。 少数患者可出现晶状体混浊、白内障（约有1
7、7%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布）、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。,K-F环,其他,肾：以肾病为首发症状占3-13%，WD患者具有肾脏症状约占27.7%。因铜在肾脏沉积在近端肾小管、肾小球，致肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少数可发生肾小管性酸中毒，可致肾性佝偻病等。 骨骼肌症状：铜沉积在骨骼、骨膜以及肾损害导致骨代谢障碍有关。骨关节损害：最常见关节酸痛，其他还有僵硬、红肿、关节变形、病理性骨折等；肌肉症状：肌无力、肌痛、肌萎缩。 皮肤：大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。 血液系统：至少1
8、5%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。另外，以肝脏损伤为主的患者，常存在出血倾向。 部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。,实验室检查,1.血清铜蓝蛋白 低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 正常人CP值200500mg/L。WD患者显著降低，甚至为零。文献报道有9.1%27%的WD患者血清CP正常或接近正常，多见于不典型的WD患者。 新生儿血清CP只有正常人的1/5，23个月达成人水平。肾病和肠道疾病引起的蛋白营养不良、其他原因引
9、起的终末期肝病及一些少见的神经系统疾病也可出现血CP降低。 急性炎症和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引起血CP的升高。,实验室检查,2.非铜蓝蛋白依赖的铜（血清游离铜） WD 患者体内铜负荷过多，然而其血清总铜水平通常反而降低（正常值14.720.5umol/L）。血清铜诊断WD敏感度为59%，不具单独诊断义意。 目前建议将非CP结合铜作为诊断WD的指标。公式：非CP结合铜(g/dL)=血清总铜(g/dL)3血CP(mg/dL)（参考范围为15 g/dL）。 通常WD患者非CP结合铜25g/dL。 有研究发现，血清游离铜40g/dL，患者死亡率高。另血清游离铜升高被认为是金属
10、络合剂驱铜过程中出现神经症状加重原因。,实验室检查,3.尿铜 高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。 正常人100g/24h。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。必要时可予青霉胺试验。,实验室检查,4.肝铜 是诊断WD的最重要指标，被认为是金标准之一。 正常含量为40-55g/g干重，肝铜250g/g干重对WD有诊断意义。未经治疗者若肝40-50g/g干重，可排除WD诊断。 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可
11、致肝铜增高，但一般不超过250g/g干重。 如穿刺的肝组织刚好为新生肝硬化结节可出现假阴性结果。,实验室检查,5.放射性核素铜渗入试验 在血CP值正常的WD患者中，可发现放射铜掺入血清CP中的能力较健康对照者或ATP7B基因杂合突变者明显减少。由于同位素不易获取，该项检查很少用于临床检测。 6.其它：肝肾功能异常、神经功能评分、神经心理学检测等。 7.WD并发肝癌的情况较少，因此不推荐WD患者进行肝癌的筛查。,基因检测,基因检测对确定是否WD杂合子尤为重要，临床上杂合子与症状前患者难鉴别。杂合子不需要治疗，而症状前患者需尽早治疗。 ATP7B基因突变检测在临床诊断越来越受重视，有望逐渐取代有创
12、性肝穿刺活检而成为临床诊断金标准之一。,影像学检查,骨关节X线检查：阳性率比临床关节症状发生率高，约96%患者存在异常。最常见为双腕关节以下，主要表现：骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或关节内钙化、自发性骨折等。 颅脑CT或MRI检查：异常率达到85%。最多见为脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。,病理,肝脏病理组织学改变以肝细胞脂肪样变性最为常见，轻至重分4期：肝脂肪变性期，肝炎期，肝纤维变性期，肝硬化。病程进展快者可呈亚急性黄色肝萎缩。极少数患者后期转变为肝细胞癌或胆管癌。 脑部大体可见脑萎缩和侧脑室扩大。病变主要在基底核，以壳核最为明显，次为
13、苍白球及尾状核。,诊断,（来自神经病学书） 诊断标准：肝病史、肝病征或锥体外系病征；血清CP显著降低和（或）肝铜增高；角膜K-F环；阳性家族史等四条进行诊断。 符合或可确诊WD；符合很可能为典型的WD；符合很可能为症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。,2001 年第8 届国际肝豆状核变性会议提出肝豆状核变性诊断积分系统。 4 分及以上可以确诊；3 分为可能性诊断；小于3 分可排除肝豆状核变性,2008 AASLD Wilson的诊断与治疗指南,2008 AASLDWilson的诊断与治疗指南,鉴别诊断,本病须与急、慢性肝炎，肝硬化，帕金森病，舞蹈病，扭转痉挛，精神病等相鉴别。,治疗,（
14、目前无法基因治疗状况下）治疗原则：早期治疗、终身治疗。 饮食治疗：低铜高蛋白饮食。 药物治疗：促进体内铜排泄和减少铜的吸收。 金属络合剂： 含巯基或巯基化合物：青霉胺、二巯丙磺钠； 多胺或多羧化合物：依地酸钙钠、曲恩汀。 外科治疗：肝移植,肝移植,出现以下情况可考虑肝移植。 暴发性肝衰竭； 慢性进展性肝病终末期； 病情发展至各种药物均不能改善肝脏、肾脏甚至中枢神经系统的功能障碍（存在争议）。 对存在严重神经精神症状（伴或不伴肝硬化）WD 患者的肝移植适应证目前还不明确,治疗,对任何有临床症状或有疾病活动表现的WD 患者， 均应开始行铜螯合剂治疗。初始治疗应用最多的是青霉胺， 但近年曲恩汀的使用
15、也越来越广泛。 一般在初始治疗26 个月后，WD 患者的临床症状和生化指标就会稳定，这时就进入维持治疗阶段，铜螯合剂与锌剂都可用于维持治疗。 如果WD 患者确诊时并无临床症状，就可直接使用铜螯合剂与锌剂进行维持治疗。 长期药物治疗不依从时会导致临床症状的复发和肝衰竭。因此在药物治疗时，监测患者用药的依从性与长期用药的不良反应同样重要。,肝豆状核变性的诊断与治疗指南（2008） 神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 神经病学分会神经遗传病学组,注：PCA:青霉胺； DMSA：二巯下二酸； DMPS:二巯丙磺钠； TM：四硫钼酸胺,肝豆状核变性的治疗策略图,AASLD推荐意见,有认为：失代偿性肝病患
16、者，伴有低蛋白血症、明显的凝血功能障碍、腹水典型表现但没有肝性脑病患者，可用一种络合剂合加锌剂治疗。如反应好，可考虑3-6个月后改足量的锌或络合剂作为单一疗法治疗；如失败需肝移植。 对任何WD 所致急性肝功能衰竭的患者，均应考虑肝移植治疗或立即进行肝移植治疗。 对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿肝硬化WD 患者应立即进行肝移植评估。 妊娠期间应继续WD 治疗，但青霉胺和曲恩汀的用量应予合理减少。 除肝移植外，所有WD 的治疗都是终生维持不间断的。,预后,本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。,暴发性肝衰竭,主要采取的是强有力的驱铜药物联合护肝治疗、支持疗法、人工肝、肝移植等方法的综合疗法，在用药上首选铜螯合剂。锌剂起效相对较慢。 对于病情严重或临床耐药的WD 患者，肝移植是很好的选择。目前已有移
