风湿病学过去现在将来-唐福林

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1、风湿病学研究的过去 现在和将来,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 唐福林,Rheuma - flowing 古希腊，“体液论” Gutta(滴）- gollt 13-18世纪，恶性体液滴入衰 弱关节 Willian Heberden 1802年，各种酸痛和疼痛的 通称 David Dundas 1808年，急性风湿热的心力 衰竭 AJ Landre - Beavais 1800年，提出痛风的亚型-RA BC Brodie 1819年，RA是滑膜炎和关节 软骨破坏,Cazenave 1851年，盘状红斑狼疮 Strempell-Marie 1898年，AS是RA的中轴型 Garro

2、d 1907年，OA不同于RA Hargraves 1948年，LE细胞 Schlosstein 1973年，HLA-B27与AS 风湿病 - 已达数百种,ILAR：International League Against Rheumatism 1927年 PANLAR: Pan American League Against Rheumatism 1944年 EULAR: European League Against Rheumatism 1947年 APLAR: Asia Pacific League Against Rheumatism 1963年 AFLAR: African Lea

3、gue Against Rheumatism 1989年,1982年 中英风湿病学学术研讨会 1985年 风湿病学会成立 （南宁），每四年召开全国 大会 1988年 加入APLAR和ILAR,已成立：上海 广东 辽宁 成都 山西 湖北 江苏 安徽 甘肃 河北 陕西 黑龙江 吉林 新疆 湖南 重庆 福建 北京 青海 天津 四川 贵州 云南 重庆 未成立：西藏 广西 江西 海南 宁夏 浙江 内蒙古,研究骨骼、关节及其周围软组织（如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带）为主要表现的学科,- 结缔组织 - 结缔组织病命名不确切 - 结缔组织病为风湿病的一部分,感 染 病毒，细菌，衣原体，螺旋体 代 谢 - 痛

4、风等 内分泌 - 肢端肥大，甲旁亢 遗传性 - 粘多糖病等 退行性 - 骨关节病等 肿 瘤 - 多发性骨髓瘤等 环 境 - 大骨节病等 自身免疫 - RA，SLE，SSc，SS等 神经或功能性 - 纤维肌痛症等 其 它 - 血友病，原发性淀粉样变等,病 因,风湿病易感基因,1. 弥漫性结缔组织病 2. 与脊柱炎相关的关节炎 3. 骨关节炎（骨关节病，退行性关节病） 4. 感染所致风湿综合征 5. 伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病 6. 肿瘤 7. 神经血管疾病 8. 骨及软骨疾病 9. 关节外疾病 10. 其它有关节表现的疾病,分 类,风湿病的共同特点,反复发作 临床症状: 发热、皮疹、关节炎

5、、浆膜炎、淋巴结肿大等 多系统损害：心、肺、肾、消化、神经、血液、骨骼肌肉 血清学检查：多种自身抗体,现 状,患者多 误诊误治多 专科医生少 发展快,易误诊的风湿病,系统性红斑狼疮 血小板减少 血细胞减少 溶贫 蛋白尿 抽搐，癫痫，昏迷 黄疸，腹痛，腹泻 皮疹，指（趾）血管炎 肺间质变 发热、乏力（关节痛）,血液，急诊 肾内 神内，急诊 消化，传染 皮肤 呼吸 ？,易误诊的风湿病,国内现状,自身抗体的测定不普遍 对其意义了解尚少 欠规范,67,抗ENA,82%,抗dsDNA,96%,ANA,50家医院的抗核抗体检测正确率,自身抗体测定的价值,1.在典型风湿病-肯定诊断 发热、关节炎、口腔溃疡、

6、光过敏、血小板减少，抗dsDNA或抗Sm阳性 SLE 2. 在不典型风湿病-提示诊断 早期/老年(SLE/RA): 关节炎(血清阴性/血清阳性) 3. 评估预后及指导用药 抗dsDNA、高滴度ANA 病情重 用药规范,RA的特异性抗体,特异性(%),敏感性(%),名称,92,70,抗P68抗体,70-90,50,隐性类风湿因子,98,60-70,抗CCP抗体,70-90,48-92,抗核周因子,87-95,33,角蛋白抗体,78-97,37,SA抗体,99.6,24-45,RA33/36抗体,89,50-70,类风湿因子,系统性红斑狼疮,87,71,抗端粒酶抗体,95,5,PCNA抗体,75,

7、20-40,磷脂抗体,40,15,SSB抗体,70,25-35,SSA抗体,87-94,50,U1-RNP抗体,50,30-80,组蛋白抗体,99,25,Sm抗体,92,85,核小体抗体,97,80,膜DNA抗体,95,70,抗dsDNA,80,99,抗核抗体(ANA),特异性(%),敏感性(%),抗体,风湿病的自身抗体,抗核抗体(ANA),Jo-1抗体,PM-1抗体,皮肌炎/多肌炎(DM/PM),抗核抗体(ANA),抗着丝点抗体(ACA),Scl70抗体,硬皮病(PSS),M3受体抗体,a-胞衬蛋白抗体(AaFA),类风湿因子(RF),抗核抗体(ANA),SSA抗体,SSB抗体,干燥综合征(

8、SS),风湿病的自身抗体,抗核抗体(ANA),高滴度U1RNP抗体(70kd),混合性结缔组织病(MCTD),狼疮抗凝物,抗磷脂抗体(APL),抗磷脂抗体综合征,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),血管炎,PBC（原发性胆汁性肝硬化）,并非少见 抗线粒体抗体（AMA） 抗丙酮酸脱氢酶E2 （AM2A） 抗跨膜蛋白（gp210） 抗核内膜蛋白（LBR） 抗p62,风湿病治疗原则,病人教育 早期治疗 联合用药 方案个体化 保持功能,风湿病治疗策略的转变 P. Brooks,4. 新的生物及免疫制剂出现,4. 激素及免疫抑制剂应用不规范,3. 对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识,3. 过分强调MTX、

9、SSZ的副作用,2. DMARDs联合治疗,2. 早期不用DMARDs,1. 早期应用DMARDs,1. 强调NSAIDs缓解症状,1980s,1980s,风湿病治疗分类,非甾体抗炎药 慢作用抗风湿药：柳氮磺吡啶、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、来氟米特 糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗 靶分子治疗（HLA、TCR疫苗及基因治疗） 免疫净化（免疫吸附） 免疫重建 抗痛风药 软骨保护剂 植物药,生物制剂,新型免疫及生物制剂,TNF抑制剂 - 目前最有效和最有希望的 生物制剂 - 已在美国上市的有二种,infliximab (Remicade) - 为一重组的单克隆抗体，其3/4为人

10、源性， 为功能区；1/4为鼠源性，为抗原结合区 - 可结合可溶性及细胞膜上的TNF，从而阻 断由TNF介导的炎症反应 - 单独使用或与MTX联用，均显示明显的疗效,etanercept (Enbrel) - 为一可溶性TNF受体，可中和TNF的 体内活性 - 单独使用与MTX疗效相当，副作用小于 MTX - 费用为$12,000/年 - 目前最有希望和疗效最为肯定的生物 制剂 - 已在美国上市,多肽/疫苗类制剂,1. HLA-DR4/DR1多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周) Clair, J Rheum, 2000 2. TCR-Vb

11、疫苗 IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周) Moreland, A & B, 1998 3. 非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽, Copolymers) 动物试验阶段,初步结果较好,- 造血干细胞移植 (HSCT) - 基因治疗 - 免疫吸附,强化免疫抑制治疗（HDIT）和/或自身周围血干细胞移植（ASCT）的建议适应征,HDIT/ASCT步骤,高剂量环磷酰胺4g分2d静脉注入 继以G-CSF 收集外周血的干细胞 收集来的T细胞去除T淋巴细胞（也可包括B细胞） 留下干细胞培养,外周血干细胞移植(PBSCT) 北京

12、协和医院 SLE RA SSc PsA SS - 南京鼓楼医院 河南医学院 南方医院 珠江医院 河北医大三院,首例RA基因治疗,1996年7月美国匹斯堡医学中心对一例68岁患严重RA患者在关节置换前试用基因治疗： 第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养半数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNA，半数未转录基因细胞用于对照双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-5四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。 至今，已有9例患者获得治疗。,RA的治疗基因,针对RA的发病机制可将治疗基因分为二大类： 1.抑制关节炎症的细胞因子和细胞因子受体 IL-1Ra、sTNFR

13、、 IL-10、IL-4、IL-13等 2.特异性干扰激活和凋亡的信号传导途径 FasL、P53、JunD、C-MYC等,我科RA基因治疗的研究工作,应用逆转录病毒和腺病毒载体 通过逆转录病毒载体将hIL-1基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型 腺病毒介导的人类IL-1Ra基因转移治疗RA的实验正在进行中,造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见,造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色,150）,对照侧 (正常的兔滑膜）,造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出,造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润,造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。,造

14、模兔注射Ad-IL-1Ra治疗后3天膝关节解剖所见,造模侧,治疗侧,Ad K L T C T C T C T C,410bp（tubulin）,265bp（IL-1Ra),RT-PCR法检测hIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的转录 Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞； C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧,未治疗的对照组（300）,注射治疗基因组（300）,目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基 因长期、高效、按需表达 随着RA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病变部位，并使

15、其长期、高效、按需表达 最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为RA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径,免疫吸附疗法,以纯化蛋白A柱与血浆置换相结合，分离后血浆通过A柱时，RA病人血浆IgG和IgM的复合物如RF和循环免疫复合物被蛋白柱A所吸附，并不再输回到病人体内，对病人可能有一定疗效,免疫吸附对顽固性风湿病治疗 作用的评价,疗效: 免疫吸附治疗对顽固性风湿病有明显疗效,副作用少. 适应症: 正规治疗无效, Ig明显增高,多种自身抗体阳性,无重要脏器受累等. 方法: 1次/W*4-8; 或每日一次*3 联合治疗: 联合免疫抑制剂治疗, 或CTX小冲击,既有近期疗效, 又可能取得远期的效果.,误区(1980s): 1. 免疫清除滥用(适应症及方法). 2. 忽视与药物联合,免疫清除只能使病情在短期内得到缓解,仍需用药. J Bertram, J Rheum,1999; B Weissman, J