非甾体抗炎药安全选择实习

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1、非甾体抗炎药的回顾与认识,北京协和医院风湿科 唐福林,非甾类抗炎药的诞生,1897年Felix Hoffman合成阿司匹林,NSAID 分类,水杨酸类 阿斯匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,昔布类 罗非西布(万络) 塞来西布(西乐葆),昔康类 美洛昔康（莫比可）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力）,丙酸、苯乙酸 奈普生 布洛芬(芬必得) 双氯芬酸(扶他林),NSAIDs,突破性的COX假说,1971年，Sir John Vane 提出： NSAIDs是通过抑制促使PG生成的COX的途径，发挥抗炎作用，同时引出不

2、良反应。 1982年， Sir John Vane因其对前列腺素生物活性的研究而获得诺贝尔医学奖。,磷脂酶 A2,细胞质膜磷脂,花生四烯酸,O2,前列腺素G2,前列腺素H2,PGF2,PGE2,PGD2,PGI2,TxA2,COX,COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.,NSAIDs,组织特异性异构酶,花生四烯酸代谢,COX假说的意义

3、,双氯芬酸 氟吡洛芬 吲哚美辛 萘普生 氟灭酸 舒多昔康 布洛芬 保泰松 羟保泰松 乙酰水杨酸,3300,1700,490,39,15,11,5.7,5.6,2,1.6,Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.in Rheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979,图中数字是抑制环氧化酶（COX）活性所需的等效浓度IC50,COX-2 假说,PGs,PGs,COX-1 要素酶,COX-2 诱导酶,炎症 发热 疼痛,花生四烯酸,胃肠黏膜细胞保护 血小板聚集 肾血流,COX-2 假说解释抗炎药的疗效与

4、不良反应,PGs,PGs,COX-1要素酶,COX-2诱导酶,炎症 发热 疼痛,胃肠黏膜细胞保护 血小板聚集 肾血流,花生四烯酸,NSAIDs,不良反应发生,抗炎镇痛,新型NSAID的研究基础,两个假说： 1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反应来自胃肠道； 2，COX-2 选择性NSAIDs的胃肠道不良反应要少于非选择性NSAIDs， 选择性COX-2抑制剂，只保留对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,COX-2抑制剂的理想模式,在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性 在

5、等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统NSAIDs表现出较少的胃肠道副反应,CLASS&VIGOR 研究,1998年，1999年塞来昔布和罗非昔布相继上市 CLASS塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究 VIGOR罗非昔布胃肠道结果研究,CLASS (N=7982),VIGOR* (N=8076),塞来昔布400 mg bid,罗非昔布 50 mg qd,试验用药,Yes (21%),No,Aspirin (325 mg/d),布洛芬 800 mg tid 双氯酚酸75 mg bid,萘普生500 mg bid,对照用药,OA (72%), RA (28%),类风湿关节炎,病人,疗程,平均

6、9月,平均 9 个月,症状性溃疡/溃疡并发症,溃疡并发症,次要终点,溃疡并发症,临床上消化道事件,主要终点,Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study. Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Committee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Adv

7、isory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.,试验设计,Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001. Gaithersburg, Md.,主要终点 54,不良事件 (%),次要终点 57,不良事件 (%),月,0,罗非昔布,萘普生,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,2,4,6,8,10,12,(RR=0.46; P0.001),罗非昔布,萘普生,0,0.5,1.0,1.5,0,2,4,6,8,10,12,月,(RR=0.4

8、3; P=0.005),VIGOR 研究的结果 -罗非昔布,Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.,CLASS研究结果 -塞来昔布,Laine et al. Gastroenterology. 1999;117:776.,OA 病人=742， 3mm,胃十二指肠百分数, P0.001 vs. ibuprofen.,罗非昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究,Simon et al. JAMA. 1999;282:1921.,病人数:1149,

9、类风湿关节炎,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂 (n=99),赛来昔布 200 mg,(n=148),赛来昔布 400 mg,(n=145),赛来昔布 800 mg,(n=130),萘普生 1000 mg,(n=137),P0.001 vs. other groups,胃十二指肠百分数(12周),塞来昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究,VIGOR 与萘普生相比，罗非昔布显著降低了复合性溃疡和各种消化道出血的危险性 CLASS 塞来昔布组的复合性溃疡发生率与传统NSAIDs相似 症状性溃疡和复合性溃疡的整体发生率，塞来昔布组只显著低于布洛芬组，而与双氯芬酸组相当,Bombardier

10、 et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.,胃肠道安全性小结,1999年 FDA批准COX-2抑制剂上市 市场占有率：99年32%，02年61% 增幅中的63%用于可使用传统NSAID的患者 04年9月30日，默克公司全球主动撤回罗非昔布 （万络）,COX-2抑制剂的市场变迁,（Arch Intern Med 2005，165：171）,默克公司撤回罗非昔布（万络） CO

11、X-2抑制剂安全之争,COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？ 心血管不良反应限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应”？ 如何合理应用COX-2抑制剂？,事件类型,罗非昔布 (n=4047),萘普生 (n=4029),相对危险性 (95% CI),心源性 28 (1.0) 10 (0.4) 脑血管性* 11 (0.4) 8 (0.3) 外周血管 6 (0.2) 1 (0.0 4),确认的心血管事件,45 (1.7),19 (0.7),不良事件病人数 (Rates per 100 Patient-Years),0.36,0.73,0.17,0.42,0,1,2,病人: 类风湿性关节炎

12、阿司匹林治疗: 无,* Not including hemorrhagic stroke.,FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,心血管不良事件: VIGOR研究中,心血管不良事件: CLASS研究中,发生不良反应病人(%) 赛来昔布 双氯酚酸 布洛芬 事件 (n=3988) (n=1996) (n=1985) 心梗 20 (0.5) 6 (0.3) 10 (0.5) 心绞痛 24 (0.6) 10 (0.5) 12 (0.6) 不稳定心绞痛 12 (0.3) 4 (0.2) 2 (0.1) 任何事件 100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2)

13、 撤出 32 (0.8) 14 (0.7) 16 (0.8),病人: 72% 为 OA , 28% 为 RA 阿司匹林治疗: 21% of 病人,FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,CLASS&VIGOR 研究中心肌梗死的分析,罗非昔布 50 mg qd (n=4047),萘普生 500 mg bid (n=4029),VIGOR 研究1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,100 病人年%,赛来昔布 400 mg bid (n=3995),双氯酚酸 75 mg tid (n=1999),布洛芬 800 mg bid (n=199

14、8),CLASS 研究2,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1. FDA Advisory Committee Meeting, 2001. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,0.0,0.0,CLASS和VIGOR的荟萃分析,并发溃疡相对风险荟萃分析,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,*西乐葆与双氯芬酸和布洛芬无差异,总计无显著差异 CLASS & VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间发生复合性溃 疡的相对风险性的Meta 分析,相对风险和95%可信区间

15、,COX-2抑制剂显著增加严重不良反应,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,CLASS & VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体严重不良 反应（包括死亡，住院和危及生命事件或导致严重残疾）的相对危险性的Meta 分析. *COX-2抑制剂组, + 传统NSAIDs组, CI 可信区间,相对风险和95%可信区间,COX-2抑制剂组总体死亡率增加,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,CLASS & VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体死亡率 的Meta 分析 . *COX-2抑制剂组, + 传统NSAIDs组, CI 可信区间,相对风险和95%可信区间,心血管安全性小结,昔布类药物可能增加心血管事件的相对危险性，并与剂量相关,非甾体药物对肾功能的潜在影响,Brater. Am J Med. 1999;107:65S.,CHF = congestive heart failure.,PGI2,高血钾,急性肾衰,PGE2,钠储留 末梢水肿 血压 体重 充血性心衰 (罕见),