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1、乳腺癌术后辅助化疗的进展,2007年5月13日“林黛玉”陈晓旭因乳腺癌病逝,年仅42岁。,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的发展,非蒽环类的联合化疗 CMF, MFC 蒽环类联合化疗 联合方案: AC, FAC, FEC, CEF, FE100C -剂量强度,剂量密度, HDCT 紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel) 序贯: ATC or ACP , FE100C-T 联合: AT, TAC 生物靶向药物 靶向药物与化疗结合,乳腺癌术后辅助化疗的问题,潜在受益人群的判定？ 术后辅助化疗方案的选择？ 分子靶向治疗的应用？ 辅助治疗后的随访 ？,一、术
2、后辅助化疗的潜在受益者？,淋巴结阴性乳癌术后： 5年 10年 生存率：70-85% 75% 复发率：25-30% 40-45% 死亡率：15-30% 15-30% 即70%的患者仅手术治疗即可治愈，辅助化疗仅对30%病人有益。 淋巴结阴性病人不常规推荐辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。,IBCSG TRIAL IX 1669例绝经后腋结（-）ER(+)乳癌术后CMF+5年TAM治疗,IBCSG TRIAL IX 1669例绝经后腋结（） ER(-)乳癌术后CMF+5年TAM治疗,淋巴结状态与辅助治疗 (NSABP B16),NSABP16（1296例）：比较腋淋巴结，ER患者术后单用TA
3、M与TAM化疗的疗效 1、随机分组：单用TAM； ACTAM； PAFTAM 2、结果：化疗TAM组患者DFS显著高于 单用TAM组,一、术后辅助化疗的潜在受益者？,1淋巴结阳性的患者； 2有某些危险因素的淋巴结阴性者。,乳腺癌术后危险度的评估：,低危：腋结阴性，同时具备以下所有特征： pT2cm、病理分级I级、未侵犯周边血管、 HER-2（-）、年龄35年。 中危：腋结阴性，具备以下特征中的一项： pT2cm、病理分级2-3级、周边血管侵犯、 HER-2基因过表达或扩增、年龄35年。 腋结1-3阳性和HER-2（-）。 Her-2低表达的腋结阳性者。 高危：腋结1-3和HER-2（+）； 腋
4、结3。,参照：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2007版(参照：St.Gallen),EBCTCG: 年龄与化疗效果的关系,年减少率 年龄（岁） 复发（） 死亡（） 全部 23.82.2 15.2 2.4 40 377 278 40-49 345 275 50-59 224 144 60-69 184 84 70 未报道 未报道,年龄、受体状况与辅助化疗疗效 (EBCTCG. Lancet,1998, 351:1451-1467),年减少率 ER ER不明 ER (%) (%) (%) 年龄50 复发 407 306 338 死亡 359 236 2010 年龄50 复发 305 184 184 死
5、亡 176 115 95,术后辅助化疗的潜在受益者：,1淋巴结阳性的患者； 2有某些危险因素的淋巴结阴性者。 3年龄较轻的患者（小于70岁）。,需要考虑术后化疗的患者：,中危：腋结阴性，具备以下特征中的一项： pT2cm、病理2-3级、周边血管侵犯、 HER-2基因过表达或扩增、年龄35年。 腋结1-3阳性和HER-2（-）。 Her-2低表达的腋结阳性者。 高危：腋结1-3和HER-2（+）； 腋结3。,参照：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2007版(参照：St.Gallen),NCCN腋窝淋巴结阴性患者 复发转移高危因素,乳腺肿块直径大于1.0cm； ER阴性； 组织学分级为级； Her-2阳
6、性。,NCCN建议需要考虑术后化疗者：,腋淋巴结阳性或肿瘤 1.0 cm的患者都应考虑辅助化疗; 而腋结阴性、肿瘤0.61.0 cm的患者,若有低分化、 Her-2阳性或ER和PR阴性也应考虑辅助化疗。,辅助化疗的时机：,最佳时机应在术后2周内开始； 放、化疗的顺序 ： 、先化疗后放疗； 、化疗完成后24周内开始放疗，建议 术后24周内开始放疗。 、不建议含蒽环类、紫杉类的化疗与放疗 同期进行。,摘自：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2007版,乳腺癌术后辅助化疗的问题,潜在受益人群的判定？ 术后辅助化疗方案的选择？ 分子靶向治疗的应用？ 辅助治疗后的随访 ？,1970s,1980s,1990s,2
7、000s,乳腺癌辅助化疗推荐方案：,非蒽环类的联合化疗 CMF, MFC 蒽环类联合化疗 联合方案: AC, FAC, FEC, CEF, FE100C -剂量强度,剂量密度, HDCT 紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel) 序贯: ATC or ACP , FE100C-T 联合: AT, TAC 生物靶向药物 靶向药物与化疗结合,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMF,辅助化疗疗效的比
8、较 EBCTCG Meta-分析,治 疗,每年危险性降低, %,复发,死亡,多药联合化疗 vs 23.5 15 不化疗 (1995) (P .00001) (P .00001) 蒽环类联合化疗 vs 12 11 CMF (1995) (P = .006) (P = .02) 蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF (2000) (P = .0005) (P .00001),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,结 论：,含蒽环类药方案优于CMF；,含紫杉类药方案是否优于
9、 非紫杉类药方案？,CALGB 9344 辅助治疗研究 Update 11/00 Henderson et al,P175/3h x 4,None,N=3170 淋巴结+ 绝经前或绝经后 ER+ or PR+,随 机 化,A = Doxorubicin C = Cylophosphamide P = Paclitaxel,A60C x 4,A75C x 4,A90+G-CSFC x 4,ER+ or PR+ 患者接受Tamoxifen 治疗 5年,Disease-Free Survival,By Treatment Arm,CALGB 9344,No Paclitaxel,Paclitaxel
10、,N= 1551,N= 1570,Events= 556,Events= 486,Median= NA,Median= NA,Chi-square=,p-value=,9.72,0.0018,NSABP B-28 研究设计,N=3060 淋巴结+ 绝经前或绝经后 ER+ or PR+,A = Doxorubicin C = Cylophosphamide P = Paclitaxel,P225/3h x 4,随 机 化,AC x 4,AC x 4,所有年龄 50 岁的患者或年龄 50岁但 ER+ 或 PR+ 的患者接受Tamoxifen治疗 5年,NSABP B-28: ASCO 2003 w
11、/ med. f/u 64 Months,Rx Events RR,+P 400 0.83 - P 461 (.73-.95) p=0.008,+P 243 0.94 P 255 (.78-1.12) p=0.46,Rx Deaths RR,CALGB 9344 和NSABP B-28 结论,与单用AC比较，加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险性（CALGB : 29%; NSABP: 14%)； 同时降低了死亡的风险（CALGB：18),BCIRG 001 试验设计,泰索帝 75 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2,5-FU 500 mg/m2 阿霉素
12、50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2,R,地塞米松预处理, 8 mg bid口服, 3 days 预防应用环丙沙星 500 mg bid, day 5-14,每 3 周给药 x 6 周期,分层: 淋巴结: 1-3 4+ 研究中心,Nabholtz et. al, ASCO 2002 (abs 141),Intenttotreat efficacy result from the first interim analysis of BCIRG 001,血液学毒性, 方案要求每3周检测血常规 Gr 4 中性粒细胞减少同时伴有 grade 2 的发热需静滴抗生素 * p0.05,Nabho
13、ltz et. al, ASCO 2002 (abs 141),BCIRG 001,GEICAM 9906研究,4周期FEC方案后序贯紫杉醇每周治疗与常规6周期FEC的研究。 中位随访46个月。 结果：治疗组明显延长了患者的DFS的时间，复发危险降低了37%（p=0.0008），而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及HER-2的状态。,PACS01研究,随机两组：（FE100C 6个周期，FE100C 3个周期后再序贯多西他赛100mg/3个周期）。 5年DFS，多西他赛组与对照组为78.3%及73.2%，HR=0.67及0.96，p=0.014。 5年OS，多西他赛组与对照组为90。7%及
14、86.7%.Hr=0.56及0.94.p=0.017。 在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。,含紫杉与不含紫杉的20个随机临床试验的meta分析,乳腺癌术后辅助化疗后平均随访54.6月, 含紫杉组的DFS及OS均有提高，HR为0.81，分别为： 95%CI=0.75-0.88，p0.00001 95%CI=0.75-0.86，p0.00001,K.Nowak等（ASCO 2007，545）,结 论,含紫杉类药方案优于非紫杉类药方案,剂量密度化疗,C 9741: Trial Design,(I) Sequential: A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk (II) Sequential: +filgrastim A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk (III) Concurrent: AC q 3 wk T q 3 wk (IV) Concurrent:+ filgrastim AC q 2 wk T q 2 wk,Multivariate Cox Proportional Hazards Model: DFS (N=1973),Multivariate Cox Proportional
