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1、房颤的规范化抗凝治疗,陶剑虹 四川省人民医院心研所 心内科,房颤的发生率,Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375,60岁后每10年增加1倍,“一生”发生房颤的风险(%) Framingham 心脏研究,Circulation. 2004;110:1042-1046,40岁 50岁 60岁 70岁 80岁 男性 26.0 25.9 25.8 24.3 22.7 女性 23.0 23.2 23.4 23.0 21.6,房颤的危害,临床症状 心功能（心动过速性心肌病） 栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69
2、岁为1.5%, 80-89岁为23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的27倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍 约2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，肾动脉加内脏血管占15,卒中1年死亡率：有房颤者无房颤者,Kaarisalo et al. Stroke. 1997;28:311-315.,P0.001,1年死亡率（%）,卒中致残率：有房颤者非房颤者,Lin et al. Stroke. 1996;27:1760-1764.,卒中患者严重 致残率（）,危险因素评价,近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke,卒中
3、危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,1 1 1 1 2,危险因素 记分,CHADS 2 计分,年卒中率(%),CHADS2 1 华发林,AFI : 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病 SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,+,JAMA 2003; 290:1049-1056,脑卒中危险分层,Framingham Heart Study,传统危险因素的局限性 -“低危定义”的相对性,113例房颤患者的病例资料，年龄60岁的孤立性房颤59例（52.2） 孤立性房颤17%检出左房血栓, 29%检出左房血
4、栓或左房自发显影 杜昕，刘晓惠，马长生 中国医刊 2005,房颤卒中的预防,抗栓治疗 恢复并维持窦性心律（导管消融根治） 左心耳堵闭 （ PLAATO，WATCHMAN ） 外科结扎LAA,房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林（PCI术后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶抑制剂 华发林,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,阿斯匹灵VS华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少: 22% 绝对风险减少: 1.5%每年
5、(一级预防) 2.5%每年(二级预防),Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,阿斯匹灵VS华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少: 62% 绝对风险减少: 2.7%每年(一级预防) 8.4%每年(二级预防) 颅外出血风险增加: 0.3%每年,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,阿斯匹灵VS华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,卒中减少: 36%,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:4
6、92501,阿斯匹灵VS华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,结论 华发林和阿斯匹林可减少房颤卒中 华发林较阿斯匹林更有效 抗栓治疗的益处不会因增加出血而减小,入选： n=1007 地点：丹麦哥本哈根 时间： 1985-11至1988-6，平均随访2年 分组：华法林组、阿司匹林组（75mg/d）及安慰剂组 结果： （1）血栓栓塞事件的发生率，华法林组为每年2.0， 阿司匹林和安慰剂组为5.5。 （2）严重出血并发症安慰剂组0.4，华法林组0.8。,AFASAK (Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation
7、Study),入选：n=1330 地点：美国15个医学中心 时间：1987-6至1989-12，平均随访1.3年 分组： 可接受抗凝治疗组： 华法林（PTR1.3-1.8）：n=210 阿斯匹林（325mg）： n=206 对照组： n=211 不可接受抗凝治疗组： 阿斯匹林（325mg/d）：n=346 对照组： n=357,SPAF(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study),结果： （1）华法林使血栓栓塞事件降低67 （ 2.3 vs 7.4， p=0.01） （2）阿司匹林使血栓栓塞事件的发生率降低42 （3.6 vs 6.3，p=0
8、.02） （3）主要出血并发症的发生率在各组间均1,SPAF(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study),房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林（PCI术后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶抑制剂 华发林,部分析因设计,推荐 氯吡格雷 75 mg QD ASA 75100 mg QD,7554名患者,9018名患者,ACTIVE试验的总体研究设计,确诊AF + 1风险因素：年龄75，高血压，曾患卒中/TIA，LVEF45，PAD，年龄5574 + CAD
9、或糖尿病,ACTIVE W 氯吡格雷+ASA比口服抗凝药（OAC),ACTIVE A 氯吡格雷+ASA比ASA,ACTIVE I没有排除标准,ACTIVE I 厄贝沙坦比安慰剂,平均随访3.6年,6707名患者,“不适合口服抗凝药（OAC)治疗”,口服抗凝药（OAC)禁忌症或不愿意使用,The ACTIVE Steering Committee Am Heart J 2006;151:1187-93,AHA 2009 公布结果,ACC 2009 公布结果,阿斯匹林氯吡格雷 房颤氯吡格雷试验 (ACTIVEW ),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林氯吡格雷 VS. 华
10、法林 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重抗血小板组：5.6%/年 华法林组： 3.9%/年 两组大出血发生率相同 2005年9月提前中止,AHA 2005，Dallas,房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林（PCI后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶抑制剂 华发林,抗血小板药物华发林 - 增加出血并发症率,FFAACS (French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane) 有卒中史、6
11、5岁的房颤患者157例 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS.华法林阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie 2000;55:681-9,房颤合并冠心病多见 华法林足以预防冠脉事件 华法林阿司匹林IIb类适应证（房颤指南） 同时应用中等强度的抗凝治疗和阿司匹林也可以接受（ACCP7） 注意出血并发症,房颤合并冠心病,房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林（PCI术后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶
12、抑制剂 华发林,PCI术后合并房颤 双重抗血小板药物（ASA+Plavix）华发林,房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林（PCI术后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶抑制剂 华发林,房颤的抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林） 复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷） 单个抗血小板药物华发林 复合抗血小板药物华发林（PCI后） 肝素（暂时替代性措施） 直接凝血酶抑制剂 华发林,XIMELEGATRAN 口服 固定剂量 不需监测INR 起效快 肝毒性,影响因素多，药物及非药物 治疗谱窄（INR在23之间） 出血
13、的风险 频繁抽血检查INR，患者的依从性受影响 目前已证明固定的小剂量华法林与监测下调整华法林剂量比较，脑卒中的风险增加4倍（SPAFIII）,华法林抗凝治疗存在的问题,口服剂型 可以预见其抗凝效果 剂量固定 无必要进行复杂监测 用药起效快，停药失效迅速 没有严重的药物食物相互作用 至少跟华法林一样有效 至少跟华法林一样安全,假想的华法林替代方法预期特性,阿斯利康公司的Ximelagatran(Exanta)目前已进入第三期临床试验。与其它的抗凝血剂(如华法林)相比，Ximelagatran可在大约2个小时内起作用，服用更为方便。此外，它不受细胞色素P450或食物的影响，并且几乎全部由肾系统排
14、泄出，同时不需要监测抗凝血剂的活性。,SPORTIFII（187例ximelagatran 20mg、40mg、60mg与67例华法林）： ximelagatran优于华法林 SPORTIF （3410例）：患有房颤或至少一个中风危险因素的患者被随机分配为华法林剂量变动治疗组（目标INR 值 2.0-3.0）或者Ximelagatran固定剂量治疗组（36mg一天2次）。（ Ximelagatran 比华法林为2.3/年 vs 1.6/年。,临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial F
15、ibrillation (SPORTIF),新近结束的SPORTIF V试验在非瓣膜病的房颤患者随机双盲对比了口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran（Exanta）无需监测）和华法林（监控INR2.03.0），为非劣势设计。结果表明，脑卒中的每年发生率两组分别为1.6%和1.2%，无显著差别，而Ximelagatran组的总死亡率降低16%，总的出血事件显著减少。暂时性肝酶增高，两组分别为6%和1%，Ximelagatran组明显多于华法林组。,临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atr
16、ial Fibrillation (SPORTIF),口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran的优点为无需监测、临床治疗范围广、出血并发症少、抗凝效果至少不差于华法林 缺点：对肝功能影响，转氨酶增高比例高于华法林 有望替代华法林预防非瓣膜性房颤患者发生脑卒中的抗凝治疗，但目前下结论为时过早。,临床试验的结果（Stroke Prevention using an Oral direct Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation (SPORTIF),房颤的抗栓治疗,单药抗血小板（阿斯匹林VS华法林） 双重抗血小板（阿斯匹林氯吡格雷） 单药抗血小板华发林 双重抗血小板华发林
