透析患者降磷治疗策略

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1、透析患者血管钙化风险和 降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,目录,透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,血管钙化的定义,血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织。 可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。 慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。,Paloian NJ, et al. Am J

2、 Physiol Renal Physiol. 2014;307:F891-F900.,血管钙化的基本类型,内膜钙化,动脉中层钙化,瓣膜钙化,钙化防御,内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗塞和卒中等。 动脉中层钙化主要发生在远端动脉，钙化使血管顺应性降低，脉压差增加，导致左室肥厚、心功能不全及心衰。 瓣膜钙化主要发生在心脏瓣膜，可导致心功能不全及心衰。 钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为特征的疾病，表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。,1.Schlieper G, et al. Nephrol Dial

3、 Transplant. 2015 Apr 26. pii: gfv111. 2.Miller JD, et al.Circ Res. 2011 May 27;108(11):1392-412.,3.Neven E, et al. Circ Res. 2011 Jan 21;108(2):249-64 4.Brandenburg VM, et al. Pediatr Nephrol. 2014 Dec;29(12):2289-98.,无论是否透析， 随CKD进展，血管钙化比例越来越高,血管钙化患者比例(%),CKD5期,肾功能正常,持续透析,CKD4期,3.Raggi et al. J Am

4、Coll Cardiol 2002; 4.Block et al. Kidney Int 2005.,1.Russo et al. Am J Kidney Dis 2004; 2.Sigrist et al. Nephrol Dial Transplant 2006;,大量研究显示： 透析患者血管钙化的发生率均在70%以上,Kalpakian MA, et al. Semin Dial. 2007 Mar-Apr;20(2):139-43.,透析时间越久，血管钙化发生率越高,Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20)1478-1483.,冠状动

5、脉钙化发生率(%),0,20%,40%,60%,80%,100%,透析时间（年）,血管钙化随年龄增加而增加，且在各年龄段男性的发生率明显高于女性,Naves M, et al. Osteoporos Int. 2008 Aug;19(8)1161-6.,共纳入624例年龄50岁人群，随访4年，评估年龄和血管钙化之间的关系,其他导致血管钙化的原因,与心血管相关的原因： 高血压 糖尿病 高脂血症 贫血 营养不良 肥胖 吸烟,与CKD相关的其他因素： 高磷血症 高钙血症 磷结合剂使用不当 大剂量使用活性维生素D 骨化三醇水平过低 iPTH水平降低或升高 炎症反应 尿毒症毒素,慢性肾脏病矿物质与骨异常

6、诊治指导. 2013.,目录,透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,多种因素可导致导致血管钙化,Evrard S, et al. Clin Chim Acta. 2015;438:401-414,血磷升高通过多个途径导致血管钙化,血磷通过以下途径促进血管钙化进展： 使具有收缩性的VSMC转化为软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化； 介导VSMC细胞凋亡； 抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞； 升高FGF-23水平； 减少Klotho蛋白的表达,Kendrick J

7、et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.,血磷升高可直接损伤血管内皮细胞,Wei Ling Lau et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112.,血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化,血磷水平越高，血管钙化越严重,血磷水平(mmol/L),腹主动脉钙化评分,Wang XH, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2015 Aug;3

8、5(4):508-13.,在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组28例患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析,血磷每升高1mg/dL，使各部位血管钙化风险显著增加,胸主动脉钙化风险 33% P=0.001,二尖瓣钙化风险 61% P=0.008,共纳入439例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。,冠状动脉钙化风险 22% P=0.001,血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,目录,透析患者普遍存在血管钙化

9、透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,2009年美国肾脏病学会杂志发表的一篇文章认为： “血管钙化是CKD患者的杀手”,Mizobuchi M, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;20(7):1453-64.,国内外指南均认为： 血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素,We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at h

10、ighest cardiovascular risk (2A). 当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别(2A),KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.,血管钙化导致心血管事件发生机制,Hruska KA, et al. Kidney Int. 2008 July ; 74(2): 148157,透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关,生存几率,随访时间(月),Blacher J, et al. Hypertension

11、. 2001;38:938-942.,共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系,冠脉钙化越严重，心血管事件发生率越高,Raggi P, et al. JACC. 2002;39:695-701.,一项多中心、横断面研究，共纳入205例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和心血管事件的关系。,血管钙化数量越多，死亡率越高,全因死亡风险(%),0处,1处,2处,3处,4处,血管钙化数,Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.,共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系

12、,不同部位血管钙化的死亡率不尽相同,共纳入202例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和死亡率之间的关系,全因生存率,心血管存率,AIC：动脉内膜钙化；AMC：动脉中层钙化；NC：无显著钙化,London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(9):1731-1740.,目录,透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 关注透析患者血管钙化风险 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,主要谈风险，风险的认知,2014年发表的冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识指出： “高龄、脂质代谢异常、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾病

13、、肾透析及高钙血症是冠状动脉钙化病变的高发人群，且这些患者的钙化程度往往较重。”,王伟民, 霍勇, 葛均波等. 中国介入心脏病学杂志. 2014;22(2):69-73.,哪些患者是血管钙化发生的高危人群？,若上述疾病同时存在， 将大大增加患者血管钙化风险,透析患者若存在下列情况，更能增加血管钙化风险,与心血管相关的因素： 高龄 高血压 糖尿病 高脂血症 贫血 营养不良 肥胖 吸烟,与CKD相关的因素： 长期透析治疗 高磷血症 高钙血症 磷结合剂使用不当 大剂量使用活性维生素D 骨化三醇水平过低 iPTH水平降低或升高 炎症反应 尿毒症毒素,肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.

14、2013,因此，指南建议： 透析患者应定期进行血管钙化评估,CKD 3-5D期患者建议6到12月进行一次心血管钙化评估 在众多的检测手段中，以CT为基础的影像学技术（EBCT和MSCT）敏感性和特异性高，是血管钙化诊断的金标准。,肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,透析患者应如何防治血管钙化呢？,透析患者血管钙化防治的三大策略,肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,三大策略实施要点,高磷血症防治包括：控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。 对于合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。 对于高钙血症持续存在患

15、者，不建议使用含钙磷结合剂。 活性维生素D及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在使用过程中应监测血钙和血磷水平。避免高钙血症和高磷血症的发生。,肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,目录,透析患者普遍存在血管钙化 透析患者血管钙化发生机制 血管钙化对透析患者的危害 透析患者血管钙化的防治策略 碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,动物研究显示： 碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加,Yamada S, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Jun 15;306(12):F1418-28.,66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为

16、6组，分别为正常组(CNT组；1.2% P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3% P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6% P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9% P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2% P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2% P；n=10)，试验为期8周。,动物研究显示： 碳酸镧可延缓动脉中层钙化,Yu C, et al. Life Sci. 2013 Oct 17;93(17):646-53.,Con：正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15),研究设计,动脉中层钙化情况,Von Kossa染色,0: 无; 1: 点状钙化; 2: 片状钙化; 3: 钙化环状融合,欧美临床研究显示： 碳酸镧可延缓动脉钙化进展,与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)