瑞复美说明书

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1、Page 1 of 1 批准日期：2013 年 01 月 22 日 修订日期： 来那度胺胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告： 致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞 致畸风险 来那度胺胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告： 致畸风险、血液学毒性以及深静脉血栓和肺栓塞 致畸风险 妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本 品可引起四肢畸形。己知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人 类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。 可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行 2 次妊娠检测，且 2

2、次检测结 果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后 4 周内，均须使用两种避孕方法 进行避孕或始终不与异性发生性关系（见【注意事项注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用 药 孕妇及哺乳期妇女用 药】）。 血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少）血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少） 本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发 性骨髓瘤的前 12 周内，应每 2 周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。 患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。 患者还可能需要接受血液制品和/或生长因 子（见【用法用量用法用量】和【注意事项注意事项】）。 Page 2 of 2 深静脉血栓和

3、肺栓塞深静脉血栓和肺栓塞 对于接受本品与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使 出现深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。建议患者和医生密切注意血栓的症状 和体征。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗 救治。暂不知使用本品时同时预防性地使用抗凝或抗血小板药物是否会降低发生 静脉血栓的可能性。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采用预 防措施（见【不良反应不良反应】和【注意事项注意事项】）。 【药品名称药品名称】 通用名称：来那度胺胶囊 商品名称：瑞复美（Revlimid） 英文名称：Lenalidomide Capsules 汉语拼音：Lainad

4、uan Jiaonang 【成份成份】 本品主要成份为：来那度胺。 化学名称：3-（4-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮 化学结构式： Page 3 of 3 分子式：C13H13N3O3 分子量：259.3 【性状性状】 本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。 5mg： 白色胶囊，印有“REV 5 mg”字样。 10mg： 蓝绿色/浅黄色胶囊，印有“REV 10 mg”字样。 15mg： 浅蓝色/白色胶囊，印有“REV 15 mg”字样。 25mg： 白色胶囊，印有“REV 25 mg”字样。 【适应症适应症】 本品与地塞米松合用， 治疗曾接受过至少一

5、种疗法的多发性骨髓瘤的成年患 者。 【规格规格】 (1) 5mg (2) 10mg (3) 15mg (4) 25mg 【用法用量用法用量】 必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。 若患者的中性粒细胞绝对计数 （ANC） 50%，则不得开始本品的治疗。 Page 4 of 4 推荐剂量推荐剂量 本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复 28 天周期里的第 121 天，每日 口服本品 25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每 28 天治疗周期的 第 1、8、15 和 22 天口服 40 mg 地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨 慎选择本品的起始剂量和随后

6、的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地 塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。 表表 1： 按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量 肾功能 ： 按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量 肾功能 a 来那度胺剂量来那度胺剂量 肾功能正常至轻度肾功能不全 （肌酐清除率 60 mL/min） 来那度胺：每 28 天周期第 121 天， 口服 25 mg/日。 中度肾功能不全 （肌酐清除率 30 mL/min 但 75 岁岁 地塞米松： 每 28 天周期第 1、 8、 15 和 22 天， 口服 40 mg/日。 地塞米松： 每 28 天周期第 1、 8、 15 和 22 天， 口服 20

7、mg/日。 本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊 完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药 时间小于 12 小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于 12 小 时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。 不要因为漏服而同时服用 2 日的剂量。 对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整 在发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少或血小板减少时， 或发生经判定与来那度 胺相关的其它 3 级或 4 级毒性时推荐的调整剂量总结如下。

8、表表 3：来那度胺剂量下调步骤 （每日给药方案） 剂量水平 ：来那度胺剂量下调步骤 （每日给药方案） 剂量水平 c 每每 28 天周期中第天周期中第 121 天的来那度胺剂量天的来那度胺剂量 起始剂量第 121 天，25 mg/天 剂量下调水平-1第 121 天，20 mg/天 剂量下调水平-2第 121 天，15 mg/天 剂量下调水平-3第 121 天，10 mg/天 剂量下调水平-4第 121 天，5 mg/天 c应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为 15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平（即，起始剂量水平为 15 mg 剂量下

9、调水平-2，则应降至 10 mg 剂量下调水平-3）。 Page 6 of 6 以下来那度胺的剂量调整方案曾在 MM-021 试验中采用， 当患者出现下述某 种 3 或 4 级的毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学 毒性而下调， 治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的 剂量水平（最高可至起始剂量）。 血小板计数 血小板减少时的推荐剂量调整 当血小板计数推荐疗程当血小板计数推荐疗程 首次降至 2.5 mg/L 125（71%）125（71%）125（71%）127（73%） 既往治疗数量既往治疗数量 1 2 38% 62% 38% 62% 32% 68%

10、 33% 67% 既往治疗类型既往治疗类型 干细胞移植62%61%55%54% 沙利度胺42%46%30%38% 地塞米松81%71%66%69% 硼替佐米11%11%5%4% 美法仑33%31%56%52% 阿霉素55%51%56%57% 这两项研究的主要疗效终点是至疾病进展时间（TTP）。TTP定义为从随机 化入组至首次发生疾病进展的时间。 这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂/地塞米松治疗组相比，接 受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项 研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。 对这两项研究延长随访期的生存期数据

11、（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受 来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究 MM-009 中，来那度胺/地塞米 松组的中位总体生存期是 39.4 个月（95%CI：32.9, 47.4），而安慰剂/地塞米松 组的中位总体生存期是 31.6 个月（95%CI：725 24.1, 40.9），风险比为 0.79（95% CI：0.611.03）。在研究 MM-010 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期 是 37.5 个月（95%CI：29.9, 46.6），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 30.8 个月（95%CI：23.5, 40.3），风险比为 0.86（95% CI：0

12、.651.14）。 Page 42 of 42 表表12. 研究研究MM-009和和MM-010中的至疾病进展时间（中的至疾病进展时间（TTP）结果 研究 ）结果 研究MM-009研究研究MM-010 来那度胺来那度胺/地塞 米松 地塞 米松 N=177 安慰剂安慰剂/地塞 米松 地塞 米松 N=176 来那度胺来那度胺/地塞 米松 地塞 米松 N=176 安慰剂安慰剂/地塞 米松 地塞 米松 N=175 TTP 事件数量（%）73（41）120（68）68（39）130（74） 中位TTP（月） 95% CI 13.9 9.5, 18.5 4.7 3.7, 4.9 12.1 9.5, NE

13、4.7 3.8, 4.8 风险比 95% CI 0.285 0.210, 0.386 0.324 0.240, 0.438 Log-rank检验的p值50%，或血小板计数 50,000/mm3，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例75 岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始 剂量。 至 疾 病 进 展 时 间（月） 受 试 者 比 例 Page 45 of 45 来那度胺：在第 121 天，口服来那度胺，每日一次，28 天为一个周期。 在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值60 mL/min 的患者，来那度胺起 始剂量为 25mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Ga

14、ult 法）估值75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 20 mg。 数据分析时， 所有入组患者已完成了至少 6 个周期的研究治疗或因任何原因 停止治疗骨髓瘤疾病疗效评估的重要标准。 根据研究者对疾病缓解情况的评 估对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）和总生 存期（OS）。缓解类型评定采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）标准，疾 病进展评定则采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准和 EBMT 标准。 表表 13：基线人口学特征与疾病相关特征：基线人口学特征与疾病相关特征 研究研究 MM-021 患者特征患者特征 ITT 人群人群 (N = 199) 年龄 (岁)

15、均值 (SDev) 59.3 (9.6) 中位数 (min, max) 59.0 (35.0, 81.0) 年龄分布，n (%) 65 岁 142 (71.4) Page 46 of 46 患者特征患者特征 ITT 人群人群 (N = 199) 65 岁 57 (28.6) 性别，n (%) 女性 74 (37.2) 男性 125 (62.8) 人种/种族, n (%) 亚洲人 100 (100.0) 汉族 197 (99.0) 非汉族 2 (1.0) 多发性骨髓瘤分期，n (%) (Durie-Salmon) I9 (4.5) II19 (9.6) III171 (85.9) ECOG 体能

16、状态，n (%) 073 (36.7) 199 (49.8) 227 (13.6) 肾功能 (CLcr)，n (%) 正常/轻度受损 ( 60 mL/min) 131 (65.8) 中度受损 ( 30 mL/ min 且2000mg/kg/日。在大鼠 26 周重复给药试验中，以 75、150、300mg/kg/日剂量 经口给药后，所有 3 个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且 雌猴更为明显。未见不良反应剂量（NOAEL）为 300mg/kg/日，该剂量超过人体 日暴露量的 50 倍。猴经口给予来那度胺 4、6mg/kg/日长达 20 周，可见动物死亡 和明显毒性（体重显著下降，红细胞、白细胞和血小板计数下降，多器官出血， 胃肠道炎症，淋巴和骨髓萎缩）。猴经口给予来那度胺 1、2mg/kg/日连续 1 年， Page 51 of 51 可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/ 日剂量下可见白细胞计数下降，此剂量下的暴露量大约与人体