抗凝治疗合并症

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1、抗凝治疗的合并症,北京大学第一医院血液科 王文生,维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林） 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,凝血、抗凝、纤溶系统的平衡,华法林的优点与不足 优点 不足 有效（当INR最佳时） 初始一过性高凝 无HIT风险 需进行抗凝效果监测 起效缓慢 药代动力学不明确 治疗窗狭窄 与食物药物相互作用多 出血并发症高,维生素K依赖因子半衰期 II 72 h VII 6 h IX 24 h X 48 h PC 12 h PS 24 h,华法林高凝并发症,口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。 开始起效：25h 达峰时间：36-72h 维持时

2、间：45d,华法林高凝合并症 抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子 凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向,华法林高凝合并症 坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。 90病例为妇女，常发生在服药210天后。 静脉血栓形成,预防 应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目 标值（至少57日）。,华法林皮肤坏死,华法林出血合并症 出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量 紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,华法林出血合并症 预防 监测与调控INR 处

3、理 轻度出血：单纯停药 INR明显延长、严重出血： 停药 补充凝血因子（PCC、FFP） 中和华法林（VK）,对维生素K纠正华法林过量的评价 仍需长期口服抗凝者尽量不用。 给药剂量和途径： 静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。 口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。 皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。,华法林药代动力学特点： 药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异 治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血,华法林耐药,VKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑制，如复合物中的谷胱甘肽-S-转移酶基因

4、突变，导致谷胱甘肽-S-转移酶活性降低。,肝脏过度表达calumenin，抵御华法林的作用。,遗传性,处理 增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量 换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂,华法林耐药,获得性,患者未服药,外源性维生素K摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达改变，如：在鼠类CYP3A2 mRNA表达改变。,药物相互作用,某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。,华法林不足：相互作用多 合并用药 食物 不同批号的药物,影响华法林代谢的药物,与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝 促进华法林与受体结合的药物 甲状腺素、同化激素、苯乙双

5、胍等，抗凝 CYPP450酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝 CYPP450酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等， 华法林代谢，抗凝,影响华法林代谢的药物,抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂 (蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度) 原因不明 硫唑嘌呤 (华法林剂量需增加34倍)、 柳氮磺胺吡啶 (增强华法林抗凝作用),每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核INR,华法林耐药 外源性维生素K摄入增多,配方奶粉：维生素K1一般在2050微克/100克奶粉； 维生素营养药：善存 (20微克/片)；维他利匹

6、特 (150微克/10毫升)； 肠内营养：维生素K1含量一般在2050微克/100克干粉。,一次补充维生素K 500微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。 每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查INR。,妊娠服用华法林的并发症,华法林胚胎病(胎儿华法林综合征) 妊娠早期（612周）易发生，发生率可达6.4%。 临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良 和/或骨骺点状钙化），可发生颅内出血。,意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通 肝素或LMWHs。 计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普 通肝素或LMWHs。,维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林） 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝

7、血因子直接抑制剂,Xa,戊糖序列,LMWH,AT,普通肝素,AT,戊糖序列,IIa,N Engl J Med 337:688-698,1997,普通肝素的优点与不足 优点： 缺点： 起效迅速 注射或输注 价格低 个体差异大，治疗窗窄 有HIT风险 需要监测血小板 需要监测凝血,LMWH的优点与不足 优点： 不足： 有效、安全 注射 快速起效 有HIT风险 可预期，治疗窗宽广 不同的给药剂量 无需监测凝血功能,磺达肝癸钠（磺达肝素）的优点与不足 优点： = 不足： 无确切的HIT风险 注射 起效迅速 可能增加大出血风险 不需进行凝血功能监测,肝素类的主要不良反应 出血 为最常见副作用，主要因药物

8、过量所致。 监测APTT/FXa；鱼精蛋白中和。 (2) 过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。 (3) 长期应用可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。 长期用药适时过渡到口服抗凝。 (4) 血小板减少（HIT）。,局部皮下注射普通肝素导致的皮肤坏死,任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，都可诱发HIT UFH（13%）LMWH（0.2%）磺达肝癸钠 外科内科孕妇/新生儿 女性男性 与年龄无关,肝素诱导性血小板减少症（HIT）,I型：非免疫机制导致的血小板体外聚集，较常见，通常发生于肝素使用后1-3d，PLT仅轻度下降，无出血及血栓等并发症，可自

9、行恢复。 II型：免疫机制导致，通常发生于肝素使用后的5-14d，PLT降低50%，常见血栓并发症。发生率1-3%,4Ts临床可能性评分系统,临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分）,功能检测: 血小板活化试验,抗原检测：免疫学方法,酶联免疫吸附试验（EIA）； 液相EIA； 微粒免疫凝胶法；,血清素释放试验（SRA，洗涤血小板）； 肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA，洗涤血小板）； 血小板聚集试验（PAT，枸橼酸钠抗凝的富血小板血浆）； 血小板微颗粒（流式细胞仪）,HIT诊断：实验室检测,如何诊断HIT？,HIT诊断,临床可能性评估（4Ts评分）,可能性大

10、（4分）,可能性小 （4分）,SRA,EIA,阳性,排除其他病因,确立诊断,强阳性,阴性,排除诊断,弱阳性,临床特征,实验室 检测,哪些患者推荐进行PLT监测？,HIT发生风险1%的患者，推荐在肝素使用后的d4d14内每23d进行PLT计数的监测（或直至肝素停用） HIT发生风险1%的患者，不推荐常规进行PLT计数的监测,采自协和医院资料,采自北京协和医院资料,HIT的预防 避免滥用肝素 避免使用牛UFH 尽量使用LMWH/戊糖肝素 减少肝素累积使用量 需长期抗凝者宜适时过渡到华法林,采自北京协和医院资料,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用 大多有

11、诱发HIT的风险 非口服给药 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强 凝血因子直接抑制剂,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂 与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比 不依赖体内的抗凝血酶 无诱发HIT的风险 单一因子靶向性抗凝活性 凝血酶直接抑制剂 因子Xa直接抑制剂,达比加群 - 直接IIa抑制剂,达比加群,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivaroxaban) 直接Xa因子抑制剂：不依赖AT,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,第一个直接FXa抑制剂 抑制游离的和与纤维蛋白 结合的FXa 口服，一日一次 快速起效（24h达峰） 固定剂量 无需监测 不受食物影响,理想抗凝药物应具备的特点,不同类型抗凝药物的优点比较,谢 谢 ！,