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1、达希纳(尼洛替尼)毒副反应及处理,1,TAS1470712,达希纳：强效精准的新一代TKI,商品名：达希纳 剂量/剂型： 200mg x 112粒/盒 用法用量：400mg BID，间隔12小时给药 饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; July 2009.,达希纳 ：药代动力学,吸收 绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收 峰浓度 (Tmax)：口服给药后3小时达峰 与食物同服： 峰浓度
2、和曲线下面积(AUC)比空腹时高 饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15% 吸收可饱和 分布 大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合 血液 血浆比0.68 代谢 在肝脏 通过CYP3A4 尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分 消除 7天内约可排泄超过所给药物剂量的90% ，主要从粪便排泄 消除半衰期约为17小时,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,禁食状态下的暴露量,达希纳正确给药，疗效最
3、佳,15%,29%,82%,33%,55%,112%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,便餐后2小时,便餐后30分钟,高脂餐后30分钟,AUC,Cmax,Tanaka et al. J Clin Oncol 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095). TASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2006.,400mg BID ，间隔 12小时给药 饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用 应该避免进食葡萄柚汁、杨桃、和其他已知的有抑制CYP3A4作用的食物 胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸
4、，不应打开胶囊,4,CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且易处理,达希纳二线治疗CML-CP时，血液学不良事件发生率低，持续时间短暂,所有级别,3/4级,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,患者百分比,53%,11%,53%,31%,58%,30%,80%,60%,40%,20%,0%,5,Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464 abstract 1129 (poster).,达希纳用于中国CML-CP患者，血液学不良事件发生率更低,ENACT 中国CML-CP（n = 82）,患者百分比,Data on file. Novar
5、tis,6,血液学不良事件管理方案（慢性期）,对于严重血液学不良事件无法耐受的患者，首先考虑暂停治疗 严重血液学不良事件，可考虑输注血小板、G-CSF,TASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2006 Hao Jiang . Oncology Times. 2011.,暂停达希纳治疗,ANC 1109 /L，或 血小板50109/L,达希纳起始剂量 400 mg 每日两次,ANC1109/L或 血小板50109/L持续时间大于2周,2周内恢复 ANC 1109/L或血小板50109/L,降低达希纳治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗,重新恢复
6、达希纳治疗剂量至 400mg 每日两次,2周内,7,达希纳二线治疗CML-CP时，非血液学不良事件发生率低,达希纳治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见,Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029. le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.,8,推荐的非血液学不良事件处理方法,显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次, 如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加
7、至每日2次，每次400mg,9,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,达希纳与伊马替尼交叉不耐受发生率低,*伊马替尼不耐受包括多方面原因，按照单个类别计数；发生3/4级AEs的伊马替尼不耐受患者在达希纳治疗期间不耐受的患者数；包括伊马替尼治疗期间症状异常的患者；无一例患者因相同AE中断达希纳治疗,JHM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts
8、), Nov 2009;114:1129. M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009. abbour et al. Blood 2008;112:1103.,达希纳的胆红素升高非肝损伤所致,Data on file. Novartis.,单葡萄糖醛酸酯,多耐药相关蛋白2,双葡萄糖醛酸酯,非结合胆红素,达希纳会降低UGT1A1活性，从而导致高间接胆红素血症，多数病例ALT和AST无显著升高，说明并非肝细胞损伤导致,11,大多数达希纳导致的胆红素水平升高无需处理,在A2101研究中，达希纳导致的高胆红素多表现为自限性
9、绝大多数患者无需停药，继续以相同剂量治疗可自发降低或恢复至正常范围,ULN：正常范围上限,NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0（CTCAE）. Data on file. Novartis TASIGNA Basic Prescribing Information, Jul. 2009. 达希纳中国产品说明书（2011）,12,ENACT研究：3/4级脂肪酶水平升高发生率低,所有人群（n=1422）,中国人群（n=82）,发生3/4级脂肪酶水平升高 的患者百分比,Shen Z, et al. Haematologica
10、. 2009;94(s2):348-349. TASIGNA Basic Prescribing Information, Oct. 2009.,达希纳治疗发生的脂肪酶水平升高，一般为轻度，一过性且易于管理 因脂肪酶水平升高或胰腺炎导致的治疗中断为1%（4例），发生率低,13,脂肪酶水平升高的处理,ULN：正常范围上限,NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0（CTCAE）. TASIGNA Basic Prescribing Information, Apr，2011.,建议达希纳慎用于有胰腺炎病史的患者 如果出现3-4
11、级血清脂肪酶水平升高，达希纳治疗剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止给药。应每月监测血清脂肪酶水平或遵医嘱,14,QTc延长是所有TKI的心脏毒性表现之一,FJ Giles, et al. Leukemia. 2009; 23(10)1698-1707. Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-2270. Kantarjian HM, et al. Blood. 2007; 110:3540-3546. Le Coutre P, et al. Blood. 2008;111: 18341839. David
12、L DeRemer, et al. Cancer Manag Res. 2011; 3: 6578.,野生型ABL抑制易引起QTc间期延长，这是所有TKI的共同特征,15,在二线治疗中，达希纳400mg BID QT间期延长500毫秒的发生率500毫秒 未观察到尖端扭转型室性心动过速,达希纳二线治疗QT间期延长发生率低,Nicolini FE, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15s):386s.,Nicolini F, et al. Haematologica. 2008;93(s1):53.,16,推荐的QT间期延长处理方案,在任一次剂量调整后7天应当进行心电图检
13、查监测QTc。在每次达希纳服药前2小时和服药后1小时应当避免进食。高危患者应密切监测,CML NCCN 2011 v1,2周之内QTcF450 ms且在基线值的20 ms范围内,心电图QTcF480 ms,2周后QTcF在450480 ms之间,以原先的剂量（400 mg BID）重新开始治疗,降低剂量（400mg 每日一次）重新开始治疗,如果再次出现QTc480 ms，应停止用药,暂停用药, 如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平,17,达希纳精准靶向抑制，不良反应更少,Deininger MWN, et al. Pharmacol Rev. 2003;55:401-423. Kelly K, et al. Targ Oncol. 2009;4(2):99-105.,伊马替尼和达希纳 与7个靶点结合,达沙替尼与50个靶点结合,18,根据二代TKI中国上市的处方信息汇总的 很常见不良事件,尼洛替尼胶囊说明书. 2011 年4 月 达沙替尼片说明书.,19,结 论,达希纳正确给药，疗效最佳 达希纳耐受性好，不良反应易处理 精准的靶点抑制可避免非靶向不良事件的发生,20,
