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1、1丙磺舒对家兔体内头孢克罗的药动学影响【摘要】 目的 研究不同剂量丙磺舒(PBC)对头孢克罗(CCL)药动学的影响，探讨两药单次联用时最佳比例。方法 家兔 42 只，随机分成 7 组：组单用 CCL 50mg/kg；组 CCL 50mg/kg 分别联用 PBC 50、100、200、300 及400mg/kg；组 CCL 25mg/kg 联用 PBC 100mg/kg。两药均灌胃给予。给药后不同时间点取血,HPLC 法测定 CCL 血药浓度。结果 在实验剂量范围内，随着 PBC剂量增大，CCL 的 t1/2ke、t1/2ka、tmax、MRT 持续延长，PBC 剂量较大时各值较 CCL 单用时
2、有显著差异(P0.05 及 P0.01)；在 PBC 为 50200mg/kg范围内，CCL 的 cmax、AUC 持续增高，CL/F 持续降低；当 PBC 高于 200mg/kg 时，CCL 的 cmax 反降低，而 AUC、CL/F 稳定在 PBC 200mg/kg 水平；CCL 25mg/kg联用 PBC 100mg/kg 时，CCL 血药浓度可达到 CCL 50mg/kg 单用时水平。结论 联用 PBC 可显著改变 CCL 的药动学特性，变化趋势与 PBC 剂量密切相关；适量联用 PBC，可提高 CCL 的 cmax，延长其 t1/2；当 PBC 联用剂量过大，cmax 反而降低，可能
3、因为 PBC 干扰了 CCL 的吸收；本实验中 CCL 与 PBC 单次联用剂量比以 14 为宜。 【关键词】 丙磺舒 头孢克罗 药动学 HPLC 家兔Effects of probenecid on the pharmacokinetics of cefaclor in rabbitsABSTRACT Objective To investigate effects of probenecid (PBC) at different doses on the pharmacokinetics of cefaclor (CCL) and to explore a suitable proport
4、ion of their single coadministration. Methods Fortytwo rabbits were randomly divided into 7 groups: CCL 50 mg/kg, alone CCL 50 mg/kg combined with PBC 50 mg/kg, CCL 50 mg/kg combined with PBC 100 mg/kg, CCL 50 mg/kg combined with PBC 200 mg/kg, CCL 50 mg/kg combined with PBC 300 mg/kg, CCL 50 mg/kg
5、combined with PBC 400 mg/kg, CCL 25 mg/kg combined with PBC 100 mg/kg. Both drugs were given through intragastric administration, but CCL was 30 min later than PBC. Blood samples were drawn from thigh vein at 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 and 360 min after CCL administration. Plasma CCL c
6、oncentration were determined by HPLC method, and the pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 programme. Results Concentrationtime course of CCL in plasma fitted a onecompartment open model. Within the range of experimental dosages, continuous prolongation in t1/2ke and MRT were observed
7、, which showed a dosedependent relationship with the increase dosage of PBC the values of r were 0.9876 and 0.9973, respectively; t1/2 and tmax prolong when higher doses of PBC ( ) were used and showed significant difference compared with I (CCL 50 mg/kg administration alone) (P0.05 and P0.01, respe
8、ctively). cmax and AUC of CCL 2increased and CL/F decreased continuously, and the standard curve was linear over the concentration range of 50 to 200 mg/kg of PBC (the values of r 0.9918, 9.9952 and 0.9036, respectively). Honever, cmax decreased (r=0.9866) when doses of PBC were higher than 200 mg/k
9、g, and AUC and CL/F of CCL maintained at the levels of those with PBC 200 1CCL was able to reach an ideal level in plasma when CCL 50 mg/kg was coadministrated with PBC 200 mg/kg. With such a proportion, when half the dosage of CCL combined PBC were used, a similar plasma level of CCL could be produ
10、ced as CCL 50 mg/kg used alone. Conclusions Coadministration with PBC cluld markedly alter the pharmacokinetics of CCL, and the effects on every parameter were closely dependent on doses of PBC. Values of cmax, AUC and t1/2ke of CCL increase or prolong by coadministrating with proper dosage of PBC,
11、and the efficacy of CCL can be increased; but overdose of PBC results in the decrease in cmax of CCL, and it might be for PBC interfere with the absorption of CCL through gastrointestinal tract. The result of this study suggests that the proportion of CCL combined with PBC in single close is 1 to 4.
12、KEY WORDS Probenecid; Cefaclor; Pharmacokinetics; HPLC; Rabbit丙磺舒(probenecid，PBC)为一促尿酸排泄药，是许多药物经肾小管主动排泌的抑制剂1 。自 Beyer 发现 PBC 可提高青霉素的血药水平之后，相继发现丙磺舒对多种 内酰胺类抗生素的药动学均有影响，如延缓后者的排泄，提高血药浓度，延长半衰期等。临床上 PBC 可作为某些 内酰胺类抗生素的辅助剂，以提高抗生素的血药浓度，延长其抗菌作用时间2，3 。头孢克罗(cefaclor，CCL)系第二代头孢菌素，主要以原形经肾小管排泌清除4 。本研究以家兔为实验对象，观察不同
13、剂量 PBC 对 CCL 的药动学影响，并探索两者单次联用时的最佳比例。1 材料与方法1.1 药品与试剂CCL 标准品(中国药品生物制品检定所提供)，CCL 胶囊(每粒 250mg，山东淄博新达制药有限公司，批号 010807)，PBC 片(每片 250mg，上海集成药厂，批号 20000803)，乙腈、高氯酸、冰乙酸、三乙胺均为分析纯。1.2 动物健康青紫兰家兔，体重(2.20.3)kg，兔龄 6 个月(皖南医学院实验动物中心提供)，实验前 12h 禁食、不禁水，实验后 4h 内禁食、禁水。室温：(203)，湿度：(655)%。31.3 仪器与色谱条件美国惠普公司 HP1100 高效液相色谱
14、仪(G1312A 二元泵、G1316A 柱温箱、G1314A 紫外检测器)，预柱：Zobax ODS 4.6mm12.5mm，分析柱：Hypersil ODS 4mm125mm， m。流动相：甲醇水冰乙酸(20800.4)。流速：1.0ml/min。紫外检测波长：264nm。柱温：30。1.4 样品处理精确量取兔血浆 0.2ml，加入 6%(V/V)高氯酸 0.20ml，旋涡混匀1min，3000r/min 离心 10min，取上清液 20l 进样。1.5 标准曲线绘制制作精确称取 CCL 标准品，以兔空白血浆配制成0、0.25、0.5、1，5、10、20、50 和 100mg/L 的标准系列
15、，按 1.4 项方法处理后进样。以血药浓度(C)对峰面积(A)绘制标准曲线。1.6 实验步骤家兔 42 只，随机分 7 组，每组雌、雄各半。组 PBC 分别按 0(等量0.5%的纤维素溶液)、50、100、200、300、400 和 100mg/kg 溶入 20ml 0.5%的纤维素溶液后灌胃给药，0.5h 后均以 CCL 50mg/kg(组 CCL 为 25mg/kg)灌胃给药；各兔于灌胃结束后 0、10、20、30、45、60、90、120、180、240 和 360min 分别由股静脉取血 0.8ml，即刻离心分离血浆，按 1.4 项方法测定 CCL 的血药浓度。1.8 数据处理DAS
16、软件计算药动学参数5 ，数据以(s)表示，组间比较用 t 检验。2 结果2.1 标准曲线和色谱行为2.1.1 标准曲线 本法检测 CCL 的线性范围为 0.25100mg/L，回归方程：A=9.306C+2.509 r=0.99998(n=5)最低检出浓度为 0.1mg/L。2.1.2 色谱行为 CCL 与血浆组分分离良好，保留时间约 4.5min。PBC 对色谱无干扰。2.2 血药浓度4见 Tab.1，血药浓度 时间曲线见 Fig.1。 2.3 药动学CCL 的血药浓度 时间曲线符合一室开放模型，各组药动学参数值见Tab.2。由 Tab.1、Tab.2 及 Fig.1 可见，PBC 在剂量分别为 50、100 和 200mg/kg时，可使 CCL 血药浓度渐次升高，CCL 的血药达峰浓度(cmax)和血药浓度 时间曲线下面积(AUC)较单用 CCL 时明显增加(P0.01)；3 讨论药物的肾小管排
