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1、,任课教师,张祖辉 1986年华西硕士生毕业 1991-1994 University of Washinton Seattle USA 2001-2005 University of Toronto 2006-2007 Unversity of Calgory Calgory Canada,通 知,博士生 选实验课( 重组DNA技术)者请登记 ( 2008,1月中旬前交综述) 硕士生 选实验课( 现代基因工程技术)者请登记 (2008,1月上旬考试),被集体宰杀的疑似疯牛,疯牛病- Mad cow diseases,疯牛病学名牛海绵状脑病，克罗伊茨费尔德雅各布氏症（简称克雅氏症），是一种危害
2、牛中枢神经系统的传染性疾病。其典型临床症状为出现痴呆或神经错乱，视觉模糊，平衡障碍，肌肉收缩等。病牛最终因精神错乱而死亡。 食用被疯牛病污染了的牛肉、牛脊髓的人，有可能染上 . 疯牛病曾于80年代中后期在英国大规模流行。以后又蔓延到法国等国家。疯牛病和老年性痴呆症一直以来是发病机制不明的绝症 疯牛病因子既不是细菌和病毒，也不是寄生虫。目前能够预防和杀灭感染性细菌、病毒的所有一般性措施都不能有效地消灭“疯牛病因子”。,疯牛病,引起疯牛病和羊瘙痒病病原因子的真正性质目前尚不清楚。 疯牛病成因在于金属锰中毒? 目前最被认可的理论是一种叫做“Prion”的正常细胞蛋白发生结构变异而造成的，暂且称之为“
3、疯牛病因子”。疯牛病和老年痴呆症的病变蛋白氨基酸序列惊人相似。朊毒体的复制传播都较细菌、病毒更快.利用正常细胞中氨基酸排列顺序一致的蛋白（不利用DNA或RNA)进行复制，其过程不清楚。 日本岐阜大学医学系副教授桑田一夫等在美国全国科学院学报上报告说，他们查明了疯牛病病原体变异普里昂蛋白中有毒部分的结构。由253个氨基酸构成。在正常普里昂中，氨基酸链扭曲折叠成一种称为“阿尔法(a)螺旋构造”的特殊结构，这种结构比较脆弱，容易发生变异。变异普里昂则具有非常稳定的“贝塔()板状或片层构造”，它能够促使正常普里昂发生变异，形成粉状纤维，杀死神经细胞。,蛋白质结构异常与分子病,分子病(Molecular
4、 Diseases) 结构异常; 分子减少或缺失 举例: 结构异常 镰刀状细胞贫血(Sickle cell anemia)HbS 亚基第6位谷 aa变成疏水的缬aa. 分子减少或缺失 蚕豆病(favism) 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏. 家族性高胆固醇血症 LDL-receptor缺乏. 痛风症(gout) 磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏 白化症(albinism) 酪氨酸酶缺乏 糖尿病 胰岛素缺乏 构象病 折叠错误导至功能改变 如： 帕金森氏病，Alzheimers病, Mad cow diseases.,第一篇 蛋白质,蛋白质的结构和功能 脂蛋白 糖蛋白与蛋白聚糖 细胞外基质蛋白质(自学) 蛋白
5、质的转运、加工与修饰(自学),第一章 蛋白质的结构与功能,蛋白质的一至四级结构,生物大分子 (分子量从1041012 道尔顿不等),蛋白质 主要的结构和功能分子 核酸 遗传信息的载体 多糖 提供能量,第一节 组成蛋白质的氨基酸,氨基酸的结构特点 1.与羧基相邻的-碳原子上都有氨基(Pro除外) 2.除Gly外，所有-氨基酸的-碳原子均为不对称性碳原子(asymmetric)或手性碳原子（chiral）,氨基酸的分类,非极性疏水氨基酸：侧链为非极性疏水基团，如脂肪烃或芳香烃 不解离的极性氨基酸：侧链中含不解离的极性基团，如巯基、羟基和酰胺基团 解离的极性氨基酸： a. 酸性氨基酸：侧链中有羧基
6、b. 碱性氨基酸：侧链中有碱性基团,H3N+,C,H,R,COO,H,C,NH3+,R,COO,L-氨基酸,D-氨基酸,-氨基酸的两种构型,构型：指在立体异构体中取代原子或基团在空间的取向。构型的改变涉及共价键的破裂和重建。,两种结构特殊的氨基酸,CH2,CH2,CH2,CH,NH,COOH,脯氨酸(Pro）,H,C,COOH,NH2,H,甘氨酸(Gly),第二节 蛋白质的一级结构 （primary structure）,基本概念 肽键 / 肽 / 二肽 / 多肽,肽链 / 氨基酸残基 / 主链与侧链,C,C,R,NH2,C,R,N,H,O,H,H,C,R,N,H,H,C,O,C,O,OH,氨
7、基酸残基,N-末端,C-末端,一级结构 ：指多肽链中氨基酸的排列顺序， 稳定因素：肽键,蛋白质的空间结构 构象高级(2;3;4)结构,构象(conformation) 指构成分子的原子和基团因为化学键的旋转而形成在三维空间上不同的排布、走向。构象的改变不涉及共价键的破裂，仅涉及氢键、疏水键等次级键的变化。,定义 稳定因素：氢键 基本类型： -螺旋和-折叠（有规则） -转角和环（部分有规则） 无序结构,第三节 蛋白质的二级结构 （secondary structure）,蛋白质的二级结构,氢键,1, 肽平面（peptide plane）与二面角 肽单元 (peptide unit)酰胺平面(am
8、ide planes),C,C,O,C,N,H,C,C,-O,C,N+,H,肽键具有部分双键的性质,二面角(构象角) （dihedral angle）连结两个相邻肽平面的C产生的角 a. 单键的旋转角度 C-C:（psi） C-N:（phi） b.二面角决定了两个相邻肽平面的空间相对位置,肽平面,二面角(构象角),型(反式),型(顺式),2, -螺旋（-helix）,结构特征：以3.613螺旋为例,3.613螺旋,a. 3.6 指每圈螺旋含3.6个残基 b. 13表示氢键封闭的环内含13个原子 (氢键在第一个肽键的亚氨基-NH的H原子与其 前方第四个肽键的羰基C=O的O原子之间形成 ),C,C
9、,R,N,O,H,H,N,H,C,O,n=3,其它局部螺旋,-左手螺旋 310 -螺旋 4.4 16-螺旋 (螺旋),左手超螺旋（left-handed superhelix）,影响-helix结构的因素 a. 甘氨酸,脯氨酸 b. 侧链R基的大小： 过大，产生空间位阻 过小，空间占位太小 c. 带同种电荷的R基临近： 产生静电排斥，不能形成氢键,两种结构特殊的氨基酸,CH2,CH2,CH2,CH,NH,COOH,脯氨酸(Pro）,H,C,COOH,NH2,H,甘氨酸(Gly),3, -折叠 （-pleated sheet）,结构特征 肽平面折叠成折扇状,链内或链间氢键相连,排成片层结构,反向
10、平行,顺向平行,4, 转角与环 转角( turn）,结构特征 a. 通常由4个氨基酸残基,三个肽单元构成, 甘氨酸转角,脯氨酸转角 b. 第1个氨基酸残基的C=O与第4个氨 基酸残基的NH形成氢键 c. 多数位于球状蛋白质分子的表面 d.常为磷酸化或N-糖基化的位点 e. 分型：I型(反式)和II型(顺式),型(反式),型(顺式),环（ loop）,结构特征： a. 由616（常为68）个氨基酸残基 组成，外形象“”。 b. 常见残基有Gly、Pro和Tyr，和亲 水性的Asp、Asn和Ser c. 常位于蛋白质分子表面，是识别配体 和分子进化突变的位点,5, 无序结构,对一种确定的蛋白质而言
11、，无序结构的长度和方向是一定的 含有Lys、Arg等氨基酸残基, 常与蛋白质的结合功能和催化功能有关,二级结构与一级结构的关系,各种氨基酸残基并非均匀地分布在所有类型的二级结构中 P 9 图案1-5,各种氨基酸残基在不同的二级结构中出现的频率不同 a. 形成-螺旋能力强的氨基酸有：Glu、 Met、Ala、Leu b. 形成-折叠能力强的氨基酸有：Val、 Ile、Tyr c. 形成-转角能力强的氨基酸有：Pro、 Gly、Asn、Asp、Ser,第四节 蛋白质的超二级结构和结构域,超二级结构（supersecondary structure ） 定义：几个二级结构组合而成，又称基序or模体（
12、motif） 类型： (EF hand;Leucine zipper) ,组合,EF 手型（EF hand）,细胞色素C的结构,是一种螺旋束,经常是由两股平行或反平行排列的右手螺旋段相互缠绕而成的卷曲螺旋或称超螺旋,亮氨酸拉链（leucine zipper）,组合,纤溶酶原的结构,反平行折叠片在球状蛋白质中由一条多肽链的若干段折叠股反平行组合而成,两个股之间通过一个短回环(发夹)连接起来 。,组合,特点: 由两股平行的-链通过一条-螺旋和两个环连接而成。整个结构呈松散的右手螺旋。,细胞核抗原的结构,最常见的组合是由三段平行的股和两段螺旋构成,相当于两个单元组合在一起,称Rossman折叠()。
13、由于L-氨基酸的伸展多肽链(股)倾向于采取右手扭曲结构产生几乎所有连接链都是右手交叉,锌指结构 (螺旋-折迭-折迭模序),转录因子MyoD的螺旋-环-螺旋模序,Rossman折叠(Rossman fold) 两个连续的单元共享一个折叠 四螺旋捆绑(four-helix bundle) 两个单元由松散结构连接在一起,蛋白质的结构域（domain）,定义：超二级结构进一步组合折叠成半独立紧密的球状 类型： 1,平行/型 2,反平行-型 3,全-型 4,小的不规则结构,结构域（domain) 1, 平行/型,特点： a.由-螺旋和-折叠交替连接成多层结构，平行-折叠片层在内，-螺旋覆盖在外 b.平行
14、-片层的疏水侧链分布于片层的两侧 两种基本型 (1) 单绕平行-筒 (2) 双绕平行-片层,结构域（domain）,(1) 单绕平行-筒 （singly wound parallel -barrel） 特点：中心部分由平行的-链组成内筒，周围由-螺旋以右手交叉的连接方式沿同一个方向逐个连接-链形成外筒 举例：磷酸丙糖异构酶,单绕平行-筒-磷酸丙糖异构酶,(2) 双绕平行-片层 （doubly wound parallel -sheet） 特点：多个平行的-链右手扭曲成马鞍形， -螺旋分别沿两个不同的方向连接相邻的-链而分布在-片层的两侧 举例：乳酸脱氢酶,双绕平行-片层-乳酸脱氢酶,结构域（d
15、omain) 2, 反平行-型,特点： a. 主要由反平行-链组成 b.反平行-片层的疏水侧链位于片层的一侧，而另一侧具有亲水性 希腊花边-筒 升降-筒,(1) 希腊花边-筒 特点： 一条伸展的多肽链往 返缠绕，方向类似希 腊花边，而相邻的各 -链反向平行,(2) 升降-筒 特点： 由相邻的反平行-链以发夹连接形成升降式的筒形结构,3, 全-型,(1) 升降螺旋束 特点： 相邻的反向排列的基序首尾相连，形成左手扭曲的筒形螺旋束,(1) 左手扭曲的升降筒形螺旋束,(2) 希腊花边螺旋束 特点： 连续的基序相互垂直地折叠起来，形成回形花边,myoglobin,4, 小的不规则结构,特点: 分子量小,富含金属或半胱氨酸,分子构象易受其金属辅基或二硫键的影响,第五节 蛋白质的三级结构 (Tertiary structure),定义 在二级结构，超二级结构及结构域基础上，一级结构相隔较远的aa残基以次级键相连，盘旋折叠成特定空间排布 稳定因素：侧链R基团之间相互作用形成的各种非共价键，包括疏水键、氢键、离
