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1、蛋白尿致肾小管间质炎症形成机理,Zhang L, et al. Lancet, 2012 Chen N, et al . Nephrol Dial Transplant. 2009 Menzin J, et al. Pharmacoeconomics, 2011,慢性肾脏病正成为我国严重的公共健康问题,患病率高 10.8 并发症多 CVD、MBD 病死率高 十大死因之一 医疗费用高 约1000亿/年,肾脏纤维化的共同病理特征,致病因素： 衰 老 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 自身免疫性疾病 ,CKD,肾脏纤维化,进展因素： 蛋白尿,Liu, Y. Nat Rev Nephrol. 2011 O
2、ct 18;7(12):684-96,肾脏纤维化的发展过程,蛋白尿：肾脏病的症状,Jefferson, J. A. et al. Kidney Int. 2008. 74, 2236;,蛋白尿的形成： -肾小球滤过屏障损伤 -近端肾小管上皮细胞重吸 收功能障碍,肾小球损伤,蛋白尿,系膜细胞增殖 表型改变,肾小球硬化,TGF-,巨噬细胞浸润,肌成纤维细胞,胞外基质积聚,肾脏纤维化 肾功能下降,趋化因子表达,肾小管损伤,细胞凋亡,小管结构消失,EMT,足细胞损害,感染、免疫、代谢紊乱、血流动力学等,滤过膜受损,蛋白尿：肾脏的毒素，炎症的来源,Abbate, M., et al. J Am Soc
3、Nephrol, 2006. 17(11): p. 2974-84.,？,Wynn TA, et al. Nature Med 2012; 18(7):1028,炎症是机体损伤后重要的防御性反应,细胞死亡与炎症形成,JASN; 2014;25：1387-1400,胞外基质与炎症形成,JASN; 2014;25：1387-1400,NOD样受体及Nlrp3炎性体,Beckley K. Davis et al. Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:70735,相关疾病: 痛风性关节炎 2型糖尿病 动脉粥样硬化 炎症性肠病,Nlrp3 炎性体,Vilaysane, A., et
4、 al. J Am Soc Nephrol, 2010. 21(10): p. 1732-44,NLRP3基因敲除减轻UUO小鼠肾脏纤维化,蛋白尿如何介导肾小管损伤及间质炎症形成？,Ang,损伤性因素,Zhang JD, Liu BC. Medical Hypothesis, 2011,研究假说,蛋白尿致恶性管球反馈与炎症形成,研究内容,问题1,IgA肾病患者蛋白尿水平与肾小管细胞Nlrp3表达相关,Liu D, Liu BC. et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct 2;57C:7-19,研究方法,Eddy AA. Am J Pathol.1989;
5、135:71933,Zoja C. et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Jun;14 Suppl 1:S36-41.,Liu D, Liu BC. et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct 2;57C:7-19,蛋白负荷大鼠模型：蛋白尿形成、肾小管上皮细胞损伤、肾小管扩张伴蛋白管型、间质炎症细胞浸润,Liu D, Liu BC. et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct 2;57C:7-19,Nlrp3 siRNA transfection Caspase-1 inhibitor -Z-VA
6、D-fmk,d,Albumin-overload,Nlrp3 Caspase-1,IL-18，IL-1,inflammasome,Megalin/cubilin受体,Lysosome,megalin/cubilin siRNA可抑制Nlrp3炎性体活化,Liu D, Liu BC. et al JBC. Submitted, under review,蛋白负荷导致TECs溶酶体形态异常及功能障碍,蛋白负荷大鼠肾小管上皮细胞溶酶体增多、体积增大,BSA刺激HK-2细胞溶酶体酸化功能障碍,Liu D, Liu BC. et al JBC. Submitted, under review,溶酶体蛋白
7、酶Cathepsin B抑制剂降低Nlrp3炎性体活化,BSA刺激HK-2细胞Cathepsin B表达增加，Cathepsin B抑制剂Ca074-Me有效抑制Nlrp3炎性体相关蛋白表达，而Cathepsin D抑制剂Pepstatin A无明显作用,Liu D, Liu BC. et al JBC. Submitted, under review,Kepp O，Nat Immunol. 2011 Mar;12(3):199-200.,蛋白负荷大鼠线粒体形态异常,线粒体肿胀伴“气球”样变 基质变浅 线粒体嵴减少,正常HK-2细胞线粒体均匀分布于细胞浆内，且呈长纤维丝样,蛋白负荷导致HK-2
8、细胞线粒体向胞核聚积，且呈碎片状改变,BSA刺激引起线粒体膜电位下降,BSA刺激引起细胞浆内ROS聚积增加,d,c,e,NAC:a ROS scavenger,NAC改善BSA诱导的线粒体膜电位下降,NAC清除BSA诱导的胞浆内ROS,Mitotracker检测线粒体膜电位,MitoSOX检测线粒体ROS,NAC抑制细胞上清液中IL-18的分泌（ELISA）,NAC抑制HK-2细胞Nlrp3炎性体相关蛋白表达（western blot）,BSA刺激引起Nlrp3与线粒体发生明显共定位；NAC能够有效抑制两者之间相互作用,mROS参与蛋白尿诱导的肾小管上皮细胞Nlrp3炎性体活化,蛋白负荷对大鼠
9、肾脏中TLR2/4-MyD88-NF-B表达影响,C,白蛋白对HK-2细胞TLR2/4-MyD88-NF-B通路表达的影响,B,蛋白负荷通过引起肾小管上皮细胞内ROS产生增加及线粒体功能障碍，激活Nlrp3炎性体，向小管间质释放促炎因子，导致肾小管间质炎症发生,蛋白尿如何导致小管间质炎症持续不断？ Ang II的作用,大量研究表明，肾脏局部RAS激活在慢性肾脏病进展中起着十分重要的作用。,Tang RN, et al. Int J Cardiol, 2011 Tang RN, et al. Cardiovasc Diabetol, 2010 Liu BC, et al. Am J Nephro
10、l, 2008 Zhang JD, et al. Am J Physiol Renal Physiol , 2010,我们前期研究发现：蛋白白通过调节ACE/ACE2，上调AngII的表达,蛋白尿,ANG II增加,Nlrp3炎性体激活,IL1 IL18,Wang J, Liu BC, et al. APS, 2015,Wang J, Liu BC, et al. APS, 2015,Ang可引起HK-2细胞中的内质网应激,替米沙坦能抑制Ang诱导的内质网应激,4-PBA(内质网应激抑制剂）能抑制Ang诱导Nlrp3炎性体激活,AngII灌注诱导肾小管损伤,AngII灌注诱导肾小管Nlrp3炎
11、性体活化,NLRP3、AT1R基因敲除小鼠改善肾脏损伤及Nlrp3炎性体活化,AngII灌注引起线粒体损伤及功能障碍 Nlrp3-/-及AT1R-/-改善AngII诱导的线粒体功能障碍,线粒体ROS抑制剂改善AngII引起的线粒体膜电位下降,线粒体ROS抑制剂降低AngII引起的Nlrp3炎性体活化,mitotracker呈长条状，结构清晰,NLRP3表达显著增加，mitoTracker变为圆形，数量减少，聚集于核周,mitoTEMPO可减轻AngII引起的线粒体损伤，抑制NLRP3的活化,抗炎治疗能够减轻蛋白尿所致肾损害吗？,Ang II,Nlrp3炎性体激活,肾小管间质炎症,IL1 IL1
12、8,蛋白尿,Ding LH, Liu BC. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(10):1293-301,Ding LH, Liu BC. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(10):1293-301,Ding LH, Liu BC. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(10):1293-301,FTY720降低蛋白负荷大鼠24h尿蛋白及尿NAG水平,FTY720降低蛋白负荷大鼠肾小管间质损伤,Xu M, Liu BC. Acta Pharmacol Sin. 2014,FTY720降低蛋白负荷大鼠肾小管间质炎症细胞浸润,Xu M,
13、 Liu BC. Acta Pharmacol Sin. 2014,）,Ni HF, Liu BC Ren Fail. 2013;35(7):996-1004,FTY720能够减少大鼠肾小管间质中淋巴细胞浸润,（免疫组化 400 ）,n=8 in each group. 与Sham组相比，P0.05; #与 SNX组相比，P0.05,Ni HF, Liu BC Ren Fail. 2013;35(7):996-1004,吡非尼酮能够降低大鼠蛋白尿、调控巨噬细胞活化、改善肾脏纤维化,Chen JF, Liu BC Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304(6):F
14、676-85,吡非尼酮能够抑制NLRP3的表达,吡非尼酮能够抑制NLRP3炎性体活化,Sham SNx SNx+PFD,吡非尼酮抑制近端肾小管上皮细胞NLRP3炎性小体的表达以及IL-1和IL-18炎性因子的释放,Chen JF, Liu BC Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304(6):F676-85,吡非尼酮能够抑制线粒体损伤,吡非尼酮能够降低氧化应激水平,Prohibitin蛋白是一种线粒体内膜蛋白，胞浆内的表达增高往往提示线粒体结构的破坏，导致该蛋白进入细胞浆中,Chen JF, Liu BC Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304(6):F676-85,总 结,蛋白尿是肾脏病最常见的症状，蛋白尿同时也是肾脏毒素，促进肾脏的炎症和病变进行性发展 应该认识到，CKD肾脏保护的重要策略是降低蛋白尿，同时还要消除蛋白尿对肾脏的不良影响 早期积极抗炎治疗应该成为CKD治疗中重要的手段,蛋白尿,Nlrp3炎性体活化,肾小管上皮细胞损伤,巨噬细胞活化,足细胞病变,肾脏局部RAS激活,肾小管间质炎症及纤维化,AngII介导的管球反馈环路,依那普利,（+）,（-）,（-）,（+）,（+）,（-）,（-）,（+）,
