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1、胆管癌相关分子及其标记物,肿瘤科 黄晓燕,Contents,胆管的解剖,胆管癌的分类,下段胆管癌(胆总管第二、三、四段)：自十二指肠上缘至十二指肠乳头，占10-20,中段胆管癌(胆总管第一段)：自胆囊管开口处至十二指肠上缘，占10-25,肝门部胆管癌(上段胆管癌)：又称Klatskin瘤，自左右肝管至胆囊管开口处，占50-75,图示,流行病学,尸检资料显示胆管癌的发病率约为0.01%0.2% 美国胆管癌的年发病率约为十万分之一二 肝门部胆管癌占其中的40%60% 胆管癌的发病率逐年升高 (1)真实发病率上升 (2)诊断水平提高 男性多于女性 3:2,病因,肝胆管结石( hepatolithus
2、, hepatolithiasis ) ：1/3的胆管癌合并胆管结石，胆管结石5-10%发生胆管癌 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis) 先天性胆管囊性扩张症(congenital choledochal cysts dilatation ) 2.8%28%发生癌变 肝吸虫(华支睾吸虫，Chinese liver fluke)感染 乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染 致癌剂：钍、亚硝酸胺、异烟肼等,病因,胆肠吻合术后(biliary-enteric anastomosis )：包括经十二指肠括约肌成形术(transduodenal sphincteropl
3、asty)、EST、胆总管十二脂肠吻合术(choledochoduodenostomy) 和肝总管空肠吻合术(hepaticojejunostomy)，后者发生率略低 其他：结、直肠切除术后，慢性伤寒( typhoid)带菌者，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis),扩散方式,局部浸润：,淋巴转移：,腹腔种植：,围管浸润 肝组织，特别是肝门部胆管癌，深度可达5cm 门静脉紧靠于胆管后方，并被肝十二指肠韧带、Glisson鞘包裹，最易受侵,曾有肝门部胆管癌种植于卵巢的报道，亦称为krukenburg瘤,向上浸润肝门部LN并进入肝内，向下经肝十二指肠韧带LN、肝总动脉旁LN转移至腹腔
4、动脉旁LN，进一步转移至腹主动脉旁LN；转移至胰前、胰头后LN进而侵及胰头,胆管癌的临床表现,胆管癌的典型症状,1.黄疸,进行性、无痛性黄疸是胆管癌最重要、最突出的症状，常伴有全身搔痒、小便颜色加深，严重时出现白陶土样便，50%患者出现皮肤瘙痒和体重减轻。,3.其他,36%合并感染时出现典型的胆管炎表现,2.胆道感染,食欲不振、恶心呕吐、乏力、消瘦、体重减轻、胆道出血,胆管癌的临床表现,胆管癌的典型体征,1.胆囊肿大 2.肝肿大,中下段胆管癌查体可触及肿大的胆囊，若不伴胆道感染Murphys征阴性。肝门部胆管癌胆囊缩小不可触及。,肋缘下可触及肝脏，黄疸时间较长可出现腹水或双下肢浮肿。,1 蛋白
5、类标记物,胆管癌栓中锚蛋白重复域11（ANKRD11）表达水平均较原发灶显著下降。最新的研究表明ANKRD11与抑癌基因P53为共激活因子，这些基因表达水平的改变提示癌栓肿瘤细胞有可能通过抑制自身凋亡来适应胆管内的碱性环境并维持增值。,与肿瘤转移关系密切的细胞外基质蛋白2（ECM2）在胆管癌样本中的表达水平明显低于原发灶样本。一般认为，恶性肿瘤的侵蚀转移是一个动态连续的过程。而胞外基质蛋白是肿瘤转移的重要组织屏障，与之相关基因的表达水平降低会直接导致肿瘤细胞转移能力的增强。,胆管癌样本中BAX基因的表达水平显著低于原发灶，蛋白凋亡家族成员BCL2蛋白相关X蛋白（BAX），它与BAK一起被认为是
6、启动细胞凋亡的必需信号。,2 癌基因及抑癌基因,Ras 癌基因: Ras 癌基因编码21 000 蛋白质， 与 G 蛋白有关， 并且具有 GTP 酶的活性。Ras 基因产物可受自发性或化学性致癌的单点突变而激活， 导致产生表型的恶性表现。 Kras 基因点突变在胆管癌形成过程中起重要作用。,Cmyc 癌基因编码的产物为 P62核内蛋白， 可导致细胞无限分裂， 使细胞向恶性转化。在胆管癌组织中 P62 的阳性表达率较高。Cmyc 的表达与胆管癌细胞分化程度、 组织学分级和有无肿瘤转移等生物学特性相关。,p53 抑癌基因是迄今为止人类肿瘤研究中研究最为广泛的基因。野生型 p53 基因为抗癌基因，
7、而突变型p53 基因在机体内发挥着癌基因的作用。 Kang 等用 PCR 法检测到肝内胆管癌组织中 p53 基因的突变率为 30%， 用免疫生化法检测到肝内胆管癌组织中 p53 基因过度表达为 25%。p53 基因在肝内胆管癌的发生、 发展和生长方式等方面起到重要作用。,p27 基因为重要的抑癌基因， 其表达水平降低导致其对复合物活性的抑制效应， 使 CDK 的活化效应递增， 驱动细胞周期的运行， 从而使细胞增殖与分裂过快、 过多乃至肿瘤形成。胆管癌中 p27 的表达是反映肝门部胆管癌生物学行为， 在肝内胆管癌的发生、 发展和生长方式等方面起到重要作用。,与分泌相关的基因白血病抑制因子（LIF
8、）的表达在胆管癌样本中的表达水平则较对照组发生显著升高。LIF是一种抑制细胞分化的细胞因子，可以由许多细胞分泌，它的表达能使细胞处于一个相对去分化的状态。而这类去分化的肿瘤细胞对于肿瘤的增值和转移又是必须的。,p16 抑癌基因在胆管细胞性肝癌中的表达与病理学分级明显相关, 呈现出随着胆管细胞性肝癌恶性程度的增高 、 分化程度的降低 ,p16 抑癌基因表达明显下降的趋势( P 0. 05) ,提示p16 抑癌基因的缺失与胆管细胞性肝癌的分化不良有关, 可作为判定癌细胞恶性程度的标志 。 p16 抑癌基因阳性病人的 5 年生存率明显高于p16抑癌基因阴性者 , 提示 p16 抑癌基因的表达可能与胆管细胞性肝癌病人的 5 年存活率相关 ,并可以作为判定预后的指标之一 。,小结,胆管癌是胆管上皮细胞的恶性肿瘤， 近年来其发病率有上升趋势。 目前对于胆管癌的病因研究显示， 溃疡性结肠炎、 肝胆管结石、 胆总管囊肿及慢性肝 炎病毒感染等因素为胆管癌的高危因素 相关的基因表达,,Thank You !,
