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1、脆性X综合征 Fragile X Syndrome,脆性X综合征,概述 临床特征 实验室诊断 治疗预后 风险评估和遗传咨询 产前诊断典型病例,概述,脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病) 最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM 309550） 发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：4000，女性全突变率1：6000-8000 男性前突变携带者1:800 女性前途变携带者1:260 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例,临床特征FXS（1）,智力障碍 男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关
2、 约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体差异性失活所致。,临床特征FXS（2）,特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大 巨睾 青春期后表现明显,临床特征FXS（3）,语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。 行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类则表情欢
3、快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至行为暴躁。 孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍和重复性动作。,脆性X评分标准,临床特征FXS（4）,结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等 神经内分泌功能障碍症状 出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现 其它: 斜视、癫痫,临床特征FXTAS（1）,脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌无力和自主机能障碍等 男性前突变携带者患FXTAS风险随年龄增加而增加 女性患者少见,临床特
4、征FXTAS（2）,不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风险,携带FMR1前突变母亲传递全突变至下一代的风险,临床特征FXPOI（1）,脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）：40岁前出现卵巢功能衰退的症状如闭经、骨质疏松、焦虑、注意力不集中等,临床特征FXPOI（2）,不同CGG重复数的FXPOI患病优势比,遗传病理学发展背景,1943年Martin和Bell首次报道 1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体” 1977年Sutherland，定位于Xq27，
5、并命名为脆性部位（fragile site），脆性X综合征因此得名 1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X综合征致病基因，命名为脆性X智力低下基因1-FMR1,遗传病理学FMR1基因,FMR1（Fragile X Mental Retardation 1） 定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。,CpG岛 主要位于基因的启动子和 第一外显子区域 约有60以
6、上基因的含有CpG岛 其甲基化会导致基因沉默,遗传病理学FMRP蛋白,结构：RNA的功能片段、细胞核输出讯号区段、细胞核定位讯号区段 作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，能够和特定的mRNA结合，并将之从细胞核携带运输至细胞浆特定的位置翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑性。,脆性X智力低下蛋白（FMRP）,遗传病理学(CGG)n动态突变,正常等位基因： n=5-44 过渡区等位基因:也称”灰区” n=45-54 前突变等位基因: n=55-200 全突变等位基因： n200-230,遗传病理学(CGG)n动态突变,遗传病理学动态突
7、变比较,mRNA毒性,遗传病理学嵌合体,15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象： 大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合 甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合,实验室诊断检测策略,参考 ACMG Guidline,实验室诊断检测方法（1）,细胞遗传学检测技术： 常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常 脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低，不做首选方法,染色体 光镜和电镜图示,实验室诊断检测方法（2）,分子遗传学检测技术（ACMG）： PCR(CGG)n直接扩增法 Southern 基因组印迹法,实验室诊断检测方法（3）,可选择的检测方法: RT-PCR 长链PCR 甲基化特异性三重
8、PCR 细胞免疫化学方法可以检测FMRP FISH、序列分析等 Plus 对于有典型临床表现的病人外周血检查阴性，可以考虑换其他组织（如皮肤）检查可能得到阳性结果,实验室诊断本室检测方法,PCR (CGG)n直接扩增法 印迹杂交southern blot,FMR1基因PCR产物结果分析,1泳道：正常男性，29个CGG重复 2泳道：正常女性，28和30个CGG重复 3泳道：女性灰区基因携带者，50和19个CGG重复 4泳道：女性前突变，84和22个CGG重复 5泳道：男性前突变，76个CGG重复 6泳道：男性全突变，没有正常带，需要Southern基因组印迹分析,1泳道：正常男性 2泳道：正常女
9、性，一条甲基化带（位于失活X染色体上），一条非甲基化带（位于活性X染色体上） 3泳道：男性前突变，75个CGG重复（结合PCR分析所得） 4泳道：女性前突变，携带有92个CGG重复（结合PCR分析所得） 5泳道：男性全突变，携带有三种重复920、430和280个CGG重复 6泳道：女性全突变，携带有355个CGG重复 7泳道：男性前突变/全突变嵌合体，携带有510和84个CGG重复（结合PCR分析）,治疗处理（1）,脆性X综合征：没有特异性治疗 、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的症状可以有明显的改善作用。 、行为异常可以适当用药物控制，
10、但用药要个体化并且要严密的监测，并且疗效不显著 。 、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状的患者给予相应的专科治疗。 d、叶酸，疗效不确切。,治疗处理（2）,脆性X震颤/共济失调综合征： 没有特异性的治疗，注意日常生活的支持护理 脆性X相关性原发性卵巢功能不全： 有特异性的治疗，结合激素水平评估和生育要求给予相应妇产科处理,遗传咨询与风险评估（1）,对于脆性X综合征患者及其家庭的咨询 1） 全突变患者母亲为前突变携带者或全突变携带者/患者。 2） 若母亲为全突变携带者或患者，则其女儿有50%的几率遗传得其母亲的全突变等位基因，其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的几率为患者。 3）男性全突变
11、患者多数不能生育，极少数全突变患者和镶嵌性突变患者可能生育 4） 全突变患者母亲的姐妹可能为前突变或全突变的携带者， 其兄弟可能为前突变携带者。 5） 全突变患者的外祖父母可能为前突变或灰区基因的携带者，注意有无FXTAS和FXPOI相关症状,遗传咨询与风险评估（2）,对于携带者的咨询 1）男性前突变携带者在向下一代传递时重复顺序一般不扩增 2）女性前突变携带者可能生育脆性X综合征患儿，其前突变基因是否稳定取决于其重复序列中(CGG)n的重复数 3）男性前突变携带者有患FXTAS的风险 4）女性前突变携带者有患FXPOI的风险，应告知女性前突变携带者，可能生育年限会缩短，便于家庭和职业的选择规划。,遗传咨询与风险评估（3）,灰区基因携带者的咨询 正常人群中约有1/100-1/50的人为灰区基因携带者 灰区基因携带者不会发病，其下一代子女也不会是脆性X综合征患者， 灰区基因有一定的扩增风险，在传递给子代时有可能扩增为前突变，在更远的世代中有可能扩增为全突变而发病 灰区基因携带者不需要进行产前诊断。,遗传咨询与风险评估（4）,产前诊断： 对象： 曾生育过脆性X综合征患儿的孕妇 证实为前突变携带者的孕妇 取样： 羊水穿刺 孕16-22周 脐血管穿刺 孕22-30周 方法： 直接PCR法+ Southern Blot,
