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1、肠道微生态与粘膜屏障,首都医科大学宣武医院SICU 杨磊,肠道微生态,人类的肠道系统,肠道菌群分类：,有益菌 如双歧杆菌，乳杆菌，优杆菌。 中间菌 如肠球菌，大肠杆菌，拟杆菌, 对人体作用功过各半。 有害菌 如绿脓杆菌,葡萄球菌,假单胞菌 ,梭状芽孢杆菌。 多种细菌在同一环境中生存，相互拮抗， 相互依存，维持肠道内环境平衡。 和谐共处,人类肠道菌群的组成,Salminen et al, Br J Nutr 1998,乳酸杆菌,葡萄球菌,硫酸盐还原剂 & 梭杆菌,韦荣球菌,真细菌属,拟杆菌,肠杆菌,梭状芽胞杆菌,消化链球菌 & 瘤胃球菌,双歧杆菌,有害的致病效应,健康促进效应,可导致: 细菌易位
2、 腐败 毒素的产生 致癌原的产生,可导致: 低产气 短链脂肪酸 免疫刺激 抗肿瘤活性,1011 cfu/g,104 cfu/g,肠道粘膜屏障,前 言,肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、系统器官衰竭(MSOF)的重要因素。,前 言,肠屏障功能已成为判断危重病人预后的重要指标，肠道不仅是MODS的靶器官，更是MODS的启动者。因此，对肠屏障功能衰竭的防治研究已成为当前医学领域研究的一个重要课题。,肠粘膜屏障的组成 肠粘膜屏障的损害 肠粘膜屏障损害的机制 肠粘膜屏障损害的诊断 肠粘膜屏障损害的治疗 肠粘膜屏障损害与危重疾病
3、的关系,肠粘膜屏障,一、肠粘膜屏障的组成,肠粘膜屏障: 肠道粘膜起到屏障作用，包括生物、机械、化学、免疫屏障，其中最重要的是免疫屏障。,肠黏膜的机械屏障,由肠黏膜上皮细胞、侧面的细胞 连接和上皮下的固有膜等组成,由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶 菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质组成,肠黏膜的生物屏障主要由正常的肠道菌群构成， 正常菌群各种菌种之间彼此互相依赖又相互制约,由肠道黏膜上皮的免疫相关 组织、细胞、和分子所组成,肠粘膜屏障：免疫屏障,免疫屏障的结构基础： 1、粘膜上皮内及固有层内的免疫组织：粘膜上皮细胞、上皮内淋巴细胞、固有层浆细胞。 2、肠壁内淋巴组织：上皮下集合淋巴小结
4、、孤立淋巴小结。,肠粘膜屏障：免疫屏障,免疫屏障的作用机制： 1、肠壁内存在的淋巴样组织（小肠最丰富）在抗原刺激下，产生局部免疫反应，中和抗原物质（主要是产生大量sIgA） 。 2、 sIgA包被细菌，形成抗原抗体复合物，刺激肠道粘液分泌，加速流动，阻止细菌黏附于肠粘膜，使细菌不能从肠内进入肠壁。,肠粘膜屏障基础:,肠粘膜结构的完整性对维持肠道免疫功能是极其重要的。肠道粘膜结构的破坏是肠粘膜屏障损害的基础。,二、肠粘膜屏障损害,肠道是人体最大的消化器官和免疫器官。 肠道在维持机体正常营养与免疫功能中起着极其重要的作用。 肠道是外科应激反应的中心器官。 肠道是人体最大的“贮菌库”。 某些情况下肠
5、道是细菌及毒素侵入人体的危险通道。,对肠道功能的全面认识：,肠道: 免疫器官,肠道是人体最大的外周免疫器官。 肠道黏膜相关的淋巴组织较身体其他组织含有更多的免疫细胞。 小肠的肠道相关淋巴网状内皮组织（GALT）是体内最丰富的淋巴样组织。,肠道: 最大的细菌库,小肠是机体内最大的细菌库 肠腔内容物细菌种类达500种以上。 肠腔内细菌密度高达1012/g。,肠粘膜屏障损害的原因,肠粘膜支持能力下降 肠粘膜组织结构和通透性损伤。,肠粘膜支持能力下降,肠粘膜支持系统主要包括：肠道细菌生态平衡、合适的营养摄入和健全的免疫系统。 任何环节的损伤，均导致肠道黏膜支持系统整体受损，并降低粘膜更新和修复能力。,
6、肠粘膜支持能力下降：生物屏障破坏,广谱抗生素的广泛运用,专性厌氧菌占主导地位肠道菌群失调,正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏,肠粘膜支持能力下降：机械、化学屏障破坏,长期禁食、长期肠外营养,肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低,消化液、消化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降。,肠道病菌繁殖,肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏,第一防线：分泌sIgA形成局部反应 第二防线：肠壁或肠系膜淋巴结、肝脾网状内皮系统。 免疫受损、侵入的细菌及毒素易于进入循环或其他组织。,肠粘膜组织结构和通透性损伤,应激状态：严重创伤、感染、烧伤和休克 炎性肠病、放疗、化疗及损伤黏膜药物 肠道肿瘤、肠梗阻,肠
7、通透性增加,肠粘膜组织缺血、缺氧 肠粘膜结构再灌注损伤,三、肠粘膜屏障损害的机制,肠粘膜屏障损害的机制,粘膜酸中毒,氧自由基,细胞因子 炎性介质,中性多核粒 细胞的粘附,肠粘膜缺血、缺氧,肠粘膜屏障损害的病理生理,创伤、手术、放疗、化疗、严重感染、重症胰腺炎等应激状态 长期进行肠外营养,肠粘膜萎缩，通透性增高。 肠粘膜水肿，肠绒毛高度降低，肠系膜血管收缩，血流量减少，并加速细胞调亡，导致肠功能障碍。,肠粘膜屏障损害的病理生理,肠功能障碍,肠道的消化和吸收功能丧失 肠液大量排出，造成脱水 肠粘连 细菌和毒素移位,肠梗阻 肠源性败血症,多脏器功能衰竭(MOF),肠道屏障功能障碍后的病理生理改变,溃
8、疡,萎缩退行性变,水肿及炎性反应,肠壁缺血,肠道屏障功能障碍后的病理生理改变,肠粘膜屏障损害的后果,肠道细菌繁殖 肠道黏膜通透性增加 细菌移位,细菌移位,机体应激反应过度或失调，使肠粘膜屏障受损或衰竭，寄生于肠道内的微生物及毒素越过肠粘膜屏障，大量侵入粘膜组织和肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器或系统，这一过程称为细菌移位。,细菌移位,SIRS,MODS,MSOF,肠道通透性增加,激活单核巨噬系统，释放炎症介质,内毒素、细胞因子,持续高代谢 （SIRS）,最终导致 MODS,发展,加重基础疾病,四、肠粘膜屏障损害的诊断,肠粘膜屏障损害的诊断就是肠道通透性功能的诊断，也是肠道细菌移位的间接
9、诊断。,肠粘膜屏障损害的诊断,主要方法就是测定尿乳果糖和甘露醇 （L/M）比值来判断肠通透性。,肠粘膜屏障损害的诊断,肠粘膜屏障损害的诊断,乳果糖的分子量为 342(0.92nm)，它主要 通过小肠粘膜上皮细胞 间的紧密连接而吸收。 甘露醇的分子量为 182 (0.67nm)，主要 通过小肠上皮细胞的 细胞膜上的水溶性微 空而吸收。,肠道粘膜屏障损伤导致上皮细胞间的结构发生改变而使通透性增加，造成乳果糖的吸收量增加。 细胞膜途径吸收的甘露醇的吸收量无大的变化。,二者在小肠代谢，不吸收入血而从尿中排出。,尿中乳果糖和甘露醇比值(L/M)升高,采用电化学高效液相色谱法进行检测。 文献报告北京协和医
10、院测定的正常比值（ L/M ）为：0.0210.0016,肠粘膜屏障损害的诊断,五、肠粘膜屏障损害的治疗,对肠粘膜屏障损害和衰竭应注意防重于治。 一旦发生大量细菌移位，很难阻断由活性物质激活的一系列连锁反应。,肠粘膜屏障损害的治疗,一般措施 抗氧化剂 抗内毒素单克隆抗体 抗炎性介质 调整肠道菌群 营养支持，加强免疫屏障 中药治疗,一般措施,补充血容量、抗休克、纠正酸中毒 抗感染 全身抗感染 选择性肠道去污 增加氧输送量,抗氧化剂,阻断氧自由基的产生： 别嘌呤醇、氧嘌呤醇 氧化物清除剂： 白蛋白、超氧化物岐化酶 内源性抗氧化剂增强剂,抗内毒素单克隆抗体,HA-1A,抗炎性介质,TNF单克隆抗体
11、血小板激活因子拮抗剂,调整肠道菌群,补充益生菌 补充益生元：是一种不被宿主消化的食物成分,能选择性刺激一种或几种结肠内常住菌的活性或生长繁殖,起着增进宿主健康的作用,如双歧因子、各种寡聚糖,常见的有乳果糖、蔗糖寡聚糖和棉子寡聚糖及寡聚麦芽糖,只能被人体少数几种细菌利用,可以起益生菌同样效果,促进益生菌生长,抑制有害菌达到调整肠道微生态平衡的目的。 补充合生素：二者合并使用的制剂。,营养支持,纠正营养不良 早期由肠外营养向肠内营养过渡 特殊营养物质运用,纠正营养不良,胃肠道免疫功能很大程度上依赖于营养状况。 纠正蛋白质热量型营养不良（PEM）可改善免疫功能。,早期由肠外营养向肠内营养过渡,在肠道
12、功能允许时，给予肠内营养（EN）,避免长期肠外营养（PN）引起肠粘膜屏障损害与细菌/毒素移位。,特殊营养物质运用,特殊的营养支持方法和营养素可调节胃肠道免疫反应，改善免疫力。,特殊的营养物质,谷氨酰胺 生长激素 其他营养物质 微生态营养免疫,谷氨酰胺（Gln）,血浆中含量最高的氨基酸 既为氨基酸、蛋白质、核酸合成提供氮源，又能氧化释放能量。,谷氨酰胺（Gln）,肠粘膜细胞及其他快速复制的细胞的主要能量来源是Gln，而非葡萄糖。 肠道是Gln最主要的消耗器官。 Gln是免疫细胞的重要能量来源。（特别是淋巴细胞和巨嗜细胞）,谷氨酰胺（Gln）,肠粘膜细胞本身无法合成和储存Gln 正常情况下饮食提供
13、少量外源性Gln Gln主要依靠肌肉和肺泡内源性合成 创伤/感染后的高分解状态，使Gln不足，与前者的严重程度成正比。 Gln不足一方面导致肌肉蛋白质-热量营养不良，另一方面导致肠粘膜和免疫细胞饥饿，肠粘膜屏障破坏，甚至衰竭，免疫细胞和免疫球蛋白合成受损，出现细菌移位。,补充谷氨酰胺双肽的有益作用,明显增加肠道黏膜的屏障作用，减少细菌移位。 增强内源性抗氧化剂谷胱甘肽的组织水平，改善氮平衡，降低严重感染的并发症。,补充谷氨酰胺的有益作用,维持骨骼肌细胞内的Gln浓度 增加氮潴留，刺激蛋白质合成 增强PN过程中肠粘膜的细胞构成 增强化疗、放疗和脓毒症后粘膜修复 降低化疗放疗后菌血症的发生和改善生
14、存 减轻PN或肠内要素饮食时的胰腺萎缩和肝脂肪沉积 增强PN过程中肠道免疫功能 维持化疗、脓毒症和中毒性肝损害后组织中的谷胱甘肽水平 刺激正常和炎性小肠对水、钠和氯的转运 促进乙酚水杨酸致胃粘膜损害后的愈合,生长激素,生长激素能显著降低腹腔感染患者的肠粘膜通透性，加用生长激素治疗的患者肠粘膜通透性随治疗进程迅速下降, 按常规治疗的患者肠粘膜通透性仍维持较高水平。,生长激素,胃肠道粘膜广泛存在生长激素受体，是生长激素在肠道发挥作用的物质基础。 生长激素与生长激素受体结合,促进肠道粘膜细胞对谷氨酰胺的利用,增加蛋白合成,促进肠粘膜修复,从而降低肠粘膜通透性是有其组织结构基础的。,其他营养物质,精氨
15、酸 牛磺酸 脂肪酸,精氨酸,精氨酸具有营养及免疫调节双重作用。 刺激部分激素的强有力的促分泌素。 增加胶原合成和伤口愈合。,微生态营养免疫,肠内营养中除常用营养素外，补充免疫刺激和对肠粘膜有营养维护作用的营养素，如谷氨酰胺、精氨酸、磷脂、不饱和脂肪酸，有助于重建肠粘膜屏障，保护其完整性，减少肠腔内致病菌的侵袭。 补充益生菌 重点在于肠内营养补充,中药治疗,大黄对肠粘膜屏障保护作用 大黄能促进肠粘膜内杯状细胞大量增生,增加肠腔内粘液的分泌,保护肠粘膜。内毒素模型的生化检查结果表明:大黄对肠道、肝脏和血浆中的氧自由基有明显清除作用。 大黄能保护肠粘膜的完整性，具有防止或修复粘膜损伤的功能。病理形态
16、学观察亦证实大黄可保护肠上皮细胞免受损伤，保护细胞问紧密连接，维持细胞结构的完整。这可能是大黄保护肠粘膜完整性的基础。,中药治疗,川芎嗪能保护失血性休克再灌注后肠粘膜屏障功能，作用机理可能与其清除体内氧自由基、提高一氧化氮水平及阻抑炎性介质作用有关。,六、肠粘膜屏障损害与危重疾病的 关系,重视肠道衰竭在重症急性胰腺炎发病中的作用,1、急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害,1、急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害,后小肠上皮细胞间紧密连接遭到破坏,直观地反映出肠粘膜机械屏障的损伤情况。后24即已发生腹腔脏器的细菌移位,其中肠系膜淋巴结（MLN）移位率达到100%,说明是时细菌移位的重要途径之一。大肠杆菌产生的内毒素能够较细菌本身更早地穿透肠上皮进入血循环。肠源性内毒素血症一方面促使炎症介质大量释放,进一步损害肠屏
