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1、概 述,斑块与ACS 他汀类在逆转斑块中的作用 他汀的安全性,多数心肌梗死由轻度狭窄引起,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.,Falk E et al, Circulation, 1995.,维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键 狭窄严重时的斑块, 急性改变少见 轻中度狭窄时的斑块, 常为多发性 轻中度狭窄时的斑块, 引发大多数临床事件 治疗易损斑块-ACS治疗关键,他汀类：多方位抗动脉粥样硬化药物,降
2、脂作用 4S试验 降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比传统类降脂药物更为有效 降脂外作用 抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能并稳定动脉粥样硬化斑块等作用,他汀类药物调脂以外的作用,独特的稳定斑块作用 不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂 对中心脂质的消耗和稳定作用 抑制巨噬细胞等,独特的抗血小板血栓 形成作用 抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应,*关于以上4项作用和作用机理， 他汀之间有显著的差异,他汀类调脂以外作用的循证证据,MAAS-辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用 IVUS研究-辛伐他汀治疗
3、逆转冠状动脉粥样硬化 REVERSAL研究-大剂量他汀对动脉粥样斑块的作用 MRI研究-辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转 CASHMERE-阿托伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的作用,随机, 双盲, 多中心研究, 研究在多大程度上、以何种速度降低血脂可以使弥散性和局灶性冠状动脉粥样斑块消退 381名冠心病患者随机接受饮食治疗加辛伐他汀20mg/天或饮食治疗加安慰剂治疗 观察4年. 基线、 2年和 4年接 受定量冠脉血管造影, 评估平均及最小管腔直径和平均管腔狭窄,Effect Of Simvastatin On Coronary Atheroma: The Multicentre Anti-Athe
4、roma Study (MAAS） Lancet 1994; 344:633-38,MAAS-辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化的作用,40例患有高脂血症，缺血性心脏病，和未接受血管重建的冠脉狭窄不显著的男性ACS患者 基线, 低脂饮食3个月后接受辛伐他汀40mg/天治疗12个月 接受冠状动脉血管内超声（IVUS)检查，评估斑块中膜的体积, 外弹性膜体积和管腔体积改变,Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin A Serial Intravascular Ultrasound Study. Circulation.2004;110:26
5、5-270.,IVUS研究 -辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化,治疗12个月 LDL-C降低 46.3%,辛伐他汀能显著缩小斑块体积,REVERSAL研究,阿托伐他汀 80mg/日,普伐他汀 40mg/日,P0.02,与基线相比p=0.98,与基线比p=0.001,JAMA. 2004,斑块体积变化，%,随机、双盲对照设计，502例稳定型冠心病患者随机分为2组，分别应用 大剂量阿托伐他汀(80 mg/d)与常规剂量普伐他汀(40 mg/d)治疗 随访18个月，应用IVUS检测冠状动脉粥样硬化斑块体积的变化。,IVUS VS REVERSAL,JAMA. 2004,Jensen LO, et a
6、l. Circulation, 2004;110:265-270,Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Years Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging. Circulation. 2002;106:2884-2887.,MRI研究-辛伐他汀治疗促使动脉粥样斑块逆转,153例有家族性高脂血症的患者经过6周洗脱期，2年辛伐他汀80mg的治疗，通过超声评估颈动脉和股动脉
7、的内膜-中膜厚度的平均变化,Regression of Carotid and Femoral Artery Intima-Media Thickness in Familial Hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 2003;163:1837-1841 国际治疗档案 2003;163:1837-1841,超声研究- 辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究,CASHMERE Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post-Menopausal Women: a Randomized Evaluation
8、of Atorvastatin Versus Placebo,研究目的： 评价阿托伐他汀80mg与安慰剂在中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度(cIMT)的作用，疗程12个月 研究人群 399例绝经后妇女，年龄70岁；LDL-C 130 - 190 mg/dL (3.37 -4.92 mmol/L)，TG 4 g/L (4.52 mmol/L)，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过3个月，或者在随机抽样前的6个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究） 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时12个中心；法国54个中心，荷兰3个中心） 研
9、究期限 第一例患者于2003年1月17日入组，最后一例患者于2006年7月14日结束观察,Simon T et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131138 and Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report,CASHMERE: 基线资料,P=NS for all,Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report,CASHMERE
10、: 十二个月时的治疗变化,Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report,有创,无创,QCA,IVUS,MRI,IMT,辛伐他汀（舒降之）一致的斑块研究证据,对动脉粥样硬化斑块一致的治疗益处,剂量（d） 20mg - 40mg - 80mg,明显优于其它他汀类药物,Why,ACS患者的早期预后与HDL-c显著相关,1,032持续的ACS患者，植入了药物洗脱支架(DES) 低水平HDL-C组(n = 550), 男性 40 mg/dl;女性 45 mg/dl (均值= 55+/-19 mg/dl)
11、终点: 在30天和1年时，发生死亡; Q-波 MI, TLR和MACE 他汀使用率很高 (每组均达到98%) 在低水平和高水平HDL组中， LDL-C基本相同(102 & 108 mg/dl) (P = 0.26),Am J Cardiol 2006; 98: 711-717,ACS早期和晚期死亡率: 低水平和高水平HDL患者的比较,Am J Cardiol 2006; 98: 711-717,治疗中的血脂参数与第六周至第十六周缺血事件之间的关系 如果在第六周把LDL-C的值按由小到大进行4分位, 在第六周时的LDL-C或LDL-C从基线到第六周时的绝对变化的4个分位值与第六周至第十六周的事件
12、数之间没有明确的关系. 无论是对于所有参与研究的患者还是药物组或安慰剂组的患者的第六周时LDL-C的4分位值, 都没有呈现出明确的关系. 第六周时的TC值或TG值或这些参数从基线到第六周的变化值与第六周至第十六周的事件数之间都没有明确关系. 相反, 第六周时HDL-C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者, 在第六周至第十六周期间的事件危险显著降低, HR=0.520, p0.02.,Europe Heart Journal (2005) 26, 890-896,HDL-C, 不是LDL-C, 影响ACS患者的早期预后,Dr. Eugene Braunwald,IDEAL研究
13、：舒降之20mg 临床获益与阿托伐他汀80mg相同,同样的解释：舒降之升高HDL-C优于阿托伐他汀,Circulation 2006;113:1406-1414JAMA 294: 2437-45, 2005,A-Z和PROVE-IT比较：舒降之80mg与阿托伐他汀80mg一样有效,HDL-c在ACS或稳定CHD研究中的作用,等效LDL-C剂量的辛伐他汀与阿托伐他汀 HDL-C与Apo A-I,* : p0.05; * : p0.001,Current Medical Research and Opinion Vol.17, No.1,2001,43-50,辛伐他汀可以显著提高 胆固醇逆向转运功
14、能,*: p0.05 ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR =Liver X receptor CNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day,相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以显著提高此类患者胆固醇逆向转运过程中需要的多种生物活性分子的表达,J Atheroscler Thromb 2008; 1
15、5: 000-000,辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2,SILHOUETTE研究,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 10871094,相对基线的变化,研究表明HDL2更能促进胆固醇逆向转运,4S研究：舒降之20-40mg / d,Lancet 1994: 344: 1383-89,舒降之：优秀的肝脏安全性,HPS研究：舒降之40mg/d,p=NS,舒降之：优秀的肝脏安全性,在过去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治疗的患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。 15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相关的致死不良事件。,舒降之: 更好的肝脏安全性,2006年英国药物安全委员会药物不良事件资料,Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777,
