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1、汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎诊疗新进展,汕大医学院第一附属医院感染科,概 述,定义：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。 临床上以疲力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，为主要表现。部分病例出现黄疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。 HGV、TTV致病性尚未明确。 其他病毒如CMV、EBV、单纯疱疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特点，分别称之为CMV肝炎、EBV肝炎等。,汕大医学院第一附属医院感染科,Transission Channel: 甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。
2、乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发， Consequence: 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,汕大医学院第一附属医院感染科,一、病原学,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV） 乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV） 丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus，HCV） 丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus，HDV） 戊型肝炎病毒（ hepatitis E virus，HEV） 其它：庚型肝炎病毒（ hepatitis G virus，HGV） 输血传播病毒（tra
3、nsfusion transmitted virus，TTV）,汕大医学院第一附属医院感染科,甲型肝炎病毒（电镜）,形态结构： 微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒属， 球形， 27nm-28nm,无包膜。 为单股线状RNA，7478bp组成。,汕大医学院第一附属医院感染科,甲肝病毒（HAV） 生物学特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。 稳定性：抵抗力强，耐受56。C 30分，室温1周。在干粪中25能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。 煮沸5min全部灭活，70%乙醇25。C 3分 可部分灭活。 HAV复制：在肝细胞内复制。 HAV分型：一个血清型和一个抗原抗体
4、系统。 故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝病毒（HBV）,形态与结构：HBV是嗜肝DNA病毒科 电镜下HBV呈现三种颗粒： 完整的HBV颗粒：Dane颗粒， 42nm 。 结构：包膜（HBsAg、糖蛋白等） 核心（环状双股 DNA、 DNAp、HBcAg ） 球状颗粒：由HBV外膜蛋白组成 管状颗粒：由HBV外膜蛋白组成,汕大医学院第一附属医院感染科,乙型肝炎病毒颗粒的三种形态,完整病毒颗粒,球状颗粒,管状颗粒,汕大医学院第一附属医院感染科,中表面 抗原,核壳体,DNA 多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,汕大医学院
5、第一附属医院感染科,HBV基因组 (重点),HBV基因组：即不完整的双股环状DNA，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。 在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和 X区。 S区：编码外膜蛋白（即HBsAg）； C区：分为前C区：编码HBeAg； C区：编码核心蛋白（即HBcAg）； P区：编码DNA多聚酶（DNAp）； X区：编码X蛋白，与肝癌（PHC）的发生有关。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 基因及表达产物,HBsAg,HBV DNAp,HBxAg,HBeAg,HBcAg,pre-c区,C区,S区,P区,X区,汕大医学院第一附属医院感染科,核心基
6、因,乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的产生,脱外壳,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV抗原抗体的临床意义,HBsAg: 感染标志，最早出现。 成人暴露HBV后最早12W，最迟1112W在血清中首先出现。 急性自限性HBV感染时HBsAg持续16周，最长20周 在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。 主要存在于血液、精液等各种体液中。 共有10个亚型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我国以adr、adw为主。有8个基因型（AH）。 抗HBs：是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBcAg:主要存在于肝细胞内和病毒核心。血液中的HBV颗粒经去污剂处
7、理后可检出HBcAg。一般不做。 是病毒复制及传染性强的标志。 抗-HBc：是HBV感染的标志之一。 窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出现，只检出抗HBc。 低滴度：过去感染， 高滴度：HBV有复制。 抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。 抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg: HBV复制和传染性强的标志。 在HBsAg出现后才出现，并现于HBsAg消失。 注意：前C区变异时不表达HBeAg,但仍然有HBV复制。 抗HBe： HBV复制减少或停止。 HBeAg消失后出现。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV的分子生物学标记：,
8、HBV DNA ：病毒复制、传染性强的最直接、特异的指标。 定量检测，在抗病毒治疗中是判断药物疗效的最重要指标 病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV慢性感染自然
9、史：,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性 慢性活动性肝炎,HBeAg 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,109-10 cp/ml,107-8 cp/ml, 105 cp/ml, 105 cp/ml,1020,6780,Anna Lok, AASLD guideline 2007,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,稳定性：HBV抵抗力较强，煮沸10min，高压 蒸汽消毒或65。C10h可灭活。戊二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。,汕大医学院第一附属医院感染科,病原学：HBV基因组的变异,m
10、RNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV DNA序列易发生变异 S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHB P区变异：HBV复制停止，YMDD变异 X区变异：HBxAg合成障碍 前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,汕大医学院第一附属医院感染科,丙型肝炎病毒（HCV）,HCV为RNA病毒，属黄病毒属，感染后血清中浓度很低。 HCV基因结构（见图）。 HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。 有若干个基因型和亚型。 基因型分布具有明显地域性。 我国主要为1b型。 氯仿、甲醛6h及6010h可使HCV灭活。 仅人和黑猩猩对HCV易感。,
11、汕大医学院第一附属医院感染科,准种（quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。 HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,hypervariable region,capsid,envelope protein,protease/helicase,RNA-dependent,RNA polymerase,c22,5,core,E1,E2,NS2,NS3,33c,NS4,c-100,NS5,3,丙型肝炎病毒的基因结构,核衣壳蛋白,胞膜蛋白,蛋白酶/螺旋酶,RNA多聚酶,
12、高变区,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV的抗原抗体系统：因为HCV在血中浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。 抗HCV无保护性，阳性说明HCV感染，可能有传染性。约20%的感染者不出现抗HCV。 HCV-RNA：复制及有传染性的标志。 HCV感染易转为慢性感染。,HCV,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Confer
13、ence on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV电镜照片,汕大医学院第一附属医院感染科,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl
14、 1):103-112.,HCV 生活周期,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Infection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。 HDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。 当HDV处于复制状态时，可在
15、肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。 共同感染（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。 重叠感染(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBsAg,RNA, antigen,丁型肝炎病毒 Hepatitis D (Delta) Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV - HDV Coinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,Jaundi
