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1、自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,一组免疫功能异常的,(autoimmune hepatic disease ),炎症性肝胆疾病,自身免疫性肝病主要包括,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,病变以肝细胞受损为主,病变以胆管细胞受损为主,病变以胆管细胞受损为主,自身免疫性胆管炎,病变以胆管和肝细胞受损为主,自身免疫性肝病的特点,肝脏非化脓性炎症性病变,血清中含有多种自身抗体,血清中丙种球蛋白含量明显增高,自身免疫性肝病的基本临床特点,肝脏组织出现炎症性病理改变,血清中含有多种自身抗体,血清 g 球蛋白水平增高,各种肝炎病毒指标阴性,自身免疫性肝炎,Autoimmune hepa
2、titis (AIH),自身免疫性肝炎的发病机制,一、自身免疫功能异常,抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用,B淋巴细胞对肝细胞的多种成分，包括细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体,自身免疫性肝炎的发病机制,二、遗传因素,HLA DR b1 0301,AIH I 型：,HLA DR b1 0401,危险因素,HLA DR3 占50,HLA DR4 占40,AIH II 型：,HLA B14 占25,HLA DR3 占50,自身免疫性肝炎的发病机制,三、病毒感染 (尚有争论),亲肝病毒(EB病毒、巨细胞病毒),肝细胞内常有麻疹病毒基因,感染
3、可诱发自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎的发病机制,四、药物,二甲胺四环素、肼苯哒嗪、苯妥因钠、巴比妥等均可诱发自身免疫性肝炎样病理改变，但无自身抗体产生,自身免疫性肝炎的临床特点,主要病理改变：肝脏慢性坏死性炎症，,多见于中、青年女性,肝炎病毒标记物均阴性,血清中含有多种自身抗体,血清球蛋白明显增高,如不积极治疗，预后不良,与慢性活动性病毒性肝炎相似,自身免疫性肝炎的病理,肝小叶有碎屑样坏死，桥样坏死，淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。,无肝内胆小管损伤,肝内纤维组织增生,肝硬化,自身免疫性肝炎的临床表现 (1),性别和年龄：,多见于青少年女性，男女之比 1：46,主要症状和体征：,常见症状：乏力
4、、食欲减退、恶心、腹胀等。有时有,低热、肝区疼痛、月经不调或闭经。,常见体征：黄疸见于70%左右的患者，多为轻、中度。,肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时发展至肝硬化，可出现腹水。,大约 50% 患者的发病年龄在20岁左右，部分患者可发,病于绝经期时。,与病毒性肝炎相似。,AIH 的肝外表现：这是与慢性病毒性肝炎的不同之处。,关节疼痛，多为对称性、游走性、反复发作、无畸形。,皮肤损害：皮疹、皮下淤血、毛细血管炎。,血液学改变：轻度贫血、白细胞和血小板减少、嗜酸,性细胞增多。,自身免疫性肝炎的临床表现 (2),胸部病变：可有胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化、纤,维性肺泡炎、肺动脉高压症。,肾脏病变：肾小球肾炎
5、、肾小管酸中毒。肾小球内可,有免疫复合物沉积。,内分泌失调：可出现类似Cushing病的症候群、桥本甲,状腺炎、黏液性水肿或甲亢、糖尿病。,合并有其他风湿病。少数患者伴有溃疡性结肠炎。,自身免疫性肝炎的实验室检查,肝功能试验：,血清胆红素轻度或中度增高,血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高,血清免疫学检查：,可检测出多种自身抗体。这是AIH 的特征性临床表现，,亦是诊断AIH的 重要依据。,相关的自身抗体,AIH,抗核抗体,Anti-nuclear antibodies, ANA,抗平滑肌抗体,Anti-smooth muscle antibodies, SMA,抗肝肾微粒体抗体,A
6、nti-liver and kidney microsome antibodies, LKM,抗肝细胞胞质抗体,Antibodies to liver cytosolic protein, LC,抗中性粒细胞胞浆抗体,Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA,抗肝胰自身抗体,Antibodies to liver-pancreas, SLA/LP,ANA 的靶抗原为 DNA 和组蛋白,抗组蛋白抗体对诊断AIH I 型具有较高的特异性,抗核抗体(ANA),抗平滑肌抗体 (SMA),SMA的靶抗原是平滑肌细胞的肌动蛋白(actin)、,肌球蛋白(tr
7、opomyosin)等。,大约70%的AIH 1型的患者SMA呈高滴度阳性,并常,伴有ANA 阳性。,SMA和ANA被认为是AIH 1型的标记性抗体。,肝细胞也含有肌动蛋白，所以抗平滑肌抗体亦可以,出现于其他肝病患者。大约80%的原发性胆汁性肝硬化患者和少数病毒性肝炎患者呈SMA阳性反应,但滴度较低。,肌钙蛋白(troponin)、,抗肝肾微粒体抗体,(LKM抗体),LKM,抗体有三型：,LKM 1,抗体，其靶抗原是肝细胞细胞,色素氧化酶,P450 2D6(CYP2D6)，是AIH,LKM 2,抗体，其靶抗原是肝细胞细胞,色素氧化酶,P450 2C9(CYP2C9)，可出现,LKM 3,抗体，
8、其靶抗原是肝细胞细胞,内质网腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基转移酶，可出现于AIH 2型患者，也可出现于D型病毒性肝炎病人,2型标记抗体 ，阳性率达90100,于药物性肝炎及D型病毒性肝炎患者,抗肝细胞胞质抗体,LC,抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中，,表明不是所有肝细胞均含有此抗体的靶抗原,LC,抗体多出现在年轻病人，患者的血清转氨,酶往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性,有一定关系,(liver cytosolic protein-1, LC抗体,LC,抗体是,AIH II,型的另一种标记性抗体，,此抗体的阳性率为,50% 左右,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA,),一组对中性粒细胞和单核细胞胞
9、浆成分所产生的自身抗体,以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接荧光免疫法检测时，可显示两种,ANCA,图型：,cANCA：,荧光反应出现在胞浆内,pANCA：,荧光反应出现在核的周围,靶抗原主要为蛋白酶 3,靶抗原主要为髓过氧化物酶、弹力酶、,乳铁蛋白、组织蛋白等,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA,),ANCA,除了,AIH,外，,也可出现于韦格纳肉芽肿、,原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性,结肠炎等，所以,ANCA,对,AIH,并不特异,pANCA,主要见于,AIH 1,型,AIH 1,型患者的,pANCA,阳性率约为40%,pANCA,滴度高低与血清转氨酶水平并不平行,抗肝胰自身抗体,
10、( LP,抗体,),抗可溶性肝细胞抗体,( SLA,抗体,),抗肝胰自身抗体和抗可溶性肝细胞抗体的靶抗原,相同，所以可能是同一种自身抗体，现常合并称,之为SLA/LP抗体。,SLA/LP抗体是AIH 3型的标记抗体,自身免疫性肝炎的分型,根据血清中的自身抗体的不同，常将AIH分为 3,种亚型：,AIH 1 型 ANA、SMA、pANCA,AIH 2 型 LKM、LC,AIH 3 型 SLA / LP,这种亚型分类的临床意义还有争议,AIH 1,型的特点,自身抗体主要为ANA和(或)SMA，同时可伴有,pANCA,此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的80%,70%以上为女性患者,50%左右的
11、患者常伴有其他与自身免疫相关的,起病常较缓慢，大约有25%的此型患者在确诊,时已发展到肝硬化阶段,疾病,AIH 2,型的特点,主要的自身抗体为抗肝肾微粒体(LKM)和抗肝细,胞胞质抗体(LC),此型比较少见,起病年龄较小，多见于10岁左右的女孩,病情进展常常较快，容易发展成肝硬化,患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺,炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎,AIH 3,型的特点,主要的自身抗体为抗可溶性肝细胞抗体和抗肝,胰抗体 (SLA/LP)，常伴有ANA、SMA,此型在AIH中最为少见，约占10%左右,女性患者约占90%，起病年龄介于2040岁,和AMA,AIH 三 种亚型中，以A
12、IH 1型与AIH 2型之间的区,别最为显著。两者标记抗体明显不同，而且很少重叠。,AIH 2 型患者发病年龄小，病情进展快。对糖皮质,激素的疗效不如AIH 1型明显，所以预后差。,AIH 3 型的争议较多。因为此型的临床表现、自身,抗体谱以及对药物的治疗效果与AIH 1型均无明显差,别。因此，不少学者认为没有必要另列AIH 3型。,自身免疫性肝炎分型的评析,自身免疫性肝炎的诊断,AIH 缺乏特异的临床表现，除了自身抗体以外，,肝功能试验和其他实验室检查项目亦并不特异。,即使肝活检病理检查也与病毒性慢性活动性肝炎,非常相似。,AIH 的临床诊断依赖各种临床征象，包括肝功,能试验和自身抗体在内的
13、各种实验室检查，必要,时加以肝活检病理组织学检查，在多方面综合分析的基础上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才,能作出正确的诊断。,自身免疫性肝炎的诊断要点,患者多为女性,多数患者起病比较缓慢,血清球蛋白水平明显增高，以 IgG 为主,血清转氨酶轻度或中度增高,血清中含有滴度较高的ANA、SMA、LKM、,LC、SLP/LP 等自身抗体,各种病毒性肝炎的标记物均为阴性,肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变,排除其他原因引起的肝病,对糖皮质激素治疗有一定疗效,自身免疫性肝炎的鉴别诊断,自身免疫性肝炎应与以下疾病相鉴别：,慢性病毒性肝炎,AIH患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免,疫病如SLE、干燥
14、综合征、PBC、原发性硬化性,胆管炎也可以出现ANA、SMA自身抗体，所以,应该互相鉴别,酒精性肝病,药物性肝病,自身免疫性肝炎的治疗 (1),一般性治疗：休息、忌酒、增加营养、避免使用,有损肝脏的药物,糖皮质激素：主要用于病情较重者，可减轻临床,有损肝脏的药物,症状和改善肝功能。有些学者认为最终发展为肝,硬化的机率并无明显降低,常用剂量为强的松龙每日 4060 mg，疗程宜长，,一般需服用一年以上，待病情缓解后，可缓慢减小剂量，然后以小剂量维持。过早减量或停药，容易使病情加重。病情复发时可再次使用。,布地奈德,(Budesonide),第二代皮质激素,与皮质激素受体结合,对皮质激素受体的亲和
15、力比强的松强15倍,主要作用于致病的淋巴细胞，全身不良反应小,成人常用剂量：58mg / 日,自身免疫性肝炎的治疗 (2),硫唑嘌呤(azathioprine)：一种免疫抑制剂，可以抑制体内DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，阻碍对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。,单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差，常与糖皮质激素合用。常用剂量为每日75100mg。,环孢素A (cyclosporine A)：由土壤里的真菌中提取出的、由11个氨基酸组成的环化多肽，具有显著的免疫抑制作用。,用于治疗AIH的常用剂量为口服24mg/kg/日，有较好疗效。主要不良反应是对肾脏的损害。,自身免疫性肝炎的治疗 (3)
16、,熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)：一种亲水性的胆汁酸，可以置换疏水性胆汁酸，促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收。可用于胆汁淤滞明显的患者。,常用剂量为每次口服250mg，每日3次。单用此药，效果不明显。,肝移植：药物治疗无效，病程进入晚期的患者可以考虑肝移植治疗。国外文献报告，92%接受肝移植的AIH患者，生存5年以上。,原发性胆汁性肝硬化,Primary biliary cirrhrosis (PBC),原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种肝内,胆管慢性进行性非化脓性破坏，最终导致肝纤维化和肝硬化的自身免疫性疾病。,原发性胆汁性肝硬化好发于女性，占,90% 左右，大多数病人为 40 岁左右。,原发性胆汁性肝硬化的病理改变,基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿,性胆管
