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1、激素防治早产儿BPD 的研究进展和启示,陈 超 复旦大学附属儿科医院 国家儿童医学中心,BPD已成为早产儿的严重问题,许多早产儿生后早期经过努力，很不容易存活下来 但后期依赖呼吸机，反复感染，面临死亡 是决定早产儿后期能否存活及生存质量的关键问题,BPD病因及发病机制：炎症反应,肺炎症反应,生后感染,BPD,机械通气,肺炎症和损伤,氧毒性,肺泡形成障碍,营养,糖皮质激素,宫内感染和羊膜炎,BPD病理变化及防治的三阶段,预防BPD,治疗进展中的BPD,治疗已形成的BPD,出生前至生后7天,生后7-14天,生后287天,Walsh MC, et al. Pediatrics. 2006;117(3
2、):S52,激素的药理作用及机制,激素具有抗炎作用，抑制炎性细胞和介质 根据BPD的病理生理及发病机制 激素防治BPD有较好疗效,一、产前激素预防,1、产前预防RDS 给所有胎龄34周有可能发生早产危险的产妇 产前使用1个疗程的激素，可显著降低新生儿RDS、IVH和NEC发生率及新生儿病死率（A） Cochrane Dataebase Sys Rev 2006; 3:CD004454,产前皮质激素治疗,一项10541例出生体重401-1000g（胎龄22-25周）早产儿队列研究显示：产前皮质激素可促进胎肺成熟并降低RDS发病率及死亡率，但其预防BPD的作用不确定,Carlo WA, et al
3、. JAMA. 2011;306(21):2348-2358.,二、高剂量地塞米松治疗BPD,激素防治BPD从1980年代开始 1989年Cummings等对胎龄30周，出生体重 1250g早产儿，使用全身地塞米松治疗BPD，起始剂 量0.5mg/kg/d，然后逐渐减少剂量 0.5mg/kg.dx3d，0.25mg/kg.dx3d 0.125mg/kg.dx3d，0.05mg/kg.dx3d Cummings JJ, et al. N Engl J Med, 1989. 320(23): 1505,高剂量地塞米松治疗BPD,使用时间： 早期： 3 周 结果使机械通气和支持性氧气使用时间显著降低
4、 而无明显短期并发症 一般神经检查及Bayley发育指数能够有所改善 此后激素治疗BPD广泛开展 Cummings JJ, et al. N Engl J Med, 1989. 320(23): 1505,生后早期使用效果：BPD ,早期使用，15 个RCTs 治疗效果：早拔管，28和36周CLD， PDA 死亡或 CLD，36周时气漏 没有差别：死亡率、严重ROP，严重 IVH NEC、肺出血,Doyle LW, et al.Early (8 days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary
5、 dysplasia in preterminfants. Cochrane Database Syst Rev, 2017, Issue 10. Art. No.: CD001146.,中早期使用激素：6个 RCTs,治疗效果：28天死亡率, 28天和36周 CLD, 死亡或CLD，拔管更早 没有差别：气胸，严重 ROP ，NEC 不良反应：高血压、高血糖、GIB 肥厚性心肌病、感染,Doyle LW, et al. Late (oe7 days) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dy
6、splasia in preterminfants. Cochrane Database Syst Rev, 2017, Issue 10. Art. No.: CD001145.,后期使用激素（3 week）,9个 RCTs 治疗效果：7或28天拔管失败 36周CLD 出院后吸氧率 感染、NEC或GIB没有No 病死率没有差别,生后晚期使用激素对BPD的影响,Doyle L et al. Neonatology 2010; 98: 289-296,三、高剂量地塞米松治疗BPD不良反应,1998年Yeh等多中心随访研究发现，出生体重500-1999g，需要机械通气的早产儿，生后早期全身应用大剂
7、量地塞米松导致患儿纠正胎龄2岁时 BSIDII （贝利发育量表）智力发育指数（MDI） 与运动发育指数（PDI）显著降低,提示早期应用激素可能导致神经发育不良！,Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998;101: E71-E78,高剂量地塞米松治疗BPD不良反应,提示早期应用激素可能导致神经发育不良。在评估激素治疗利弊时，神经发育预后的结果非常重要,Yeh TF, Lin YJ, Huang CC,et a
8、l. Pediatrics, 1998 .,高剂量地塞米松治疗BPD不良反应,结论：尽管生后早期4周地塞米松治疗可以明显降低BPD发生率，但目前不推荐该疗法，因为其可致男性婴儿2岁时影响神经系统发育和发育迟缓，更长期的随访是必须的。早期皮质激素治疗BPD的方案需要修改，开始时机、剂量、时长均需要进一步研究,Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998 101:E7,更多地塞米松治疗患儿发生脑瘫（25% vs 7
9、%）和神经系统检查异常（45% vs 16%） 调校颅脑超声异常后，差异仍存在 （脑瘫OR值 5.3; 95% CI: 1.3-21.4; 神经系统异常OR值3.6; 95% CI: 1.2-11.0） 结论： 42天阶梯减量疗程地米治疗增加脑瘫风险，可能机制为影响脑发育，或与增加了已存在脑损伤或脑损伤高危儿童存活率有关,OShea T M, Kothadia J M, Klinepeter K L, et al. Pediatrics, 1999, 104(1):22-27.,高剂量地塞米松治疗BPD不良反应,早期使用激素与脑瘫,Doyle LW, et al.Cochrane Databa
10、se Syst Rev, 2017, Issue 10. Art. No.: CD001146.,早期使用激素的不良反应,不良反应：高血糖、高血压 GIB & intestinal perforation 脑瘫、神经系统检查异常、发育迟缓 疗效 不良反应 Vermont Oxford Network 激素研究组显示： 早期使用激素 PVL发生率显著升高,Doyle LW, et al.Cochrane Database Syst Rev, 2017, Issue 10. Art. No.: CD001146.,早期类固醇激素治疗有明显不良反应，从近期到远期及神经发育方面的副作用（脑瘫和死亡/脑
11、瘫） Doyle L et al. Neonatology 2010; 98: 217-224,中早期使用激素与脑瘫,Doyle LW, et al. Cochrane Database Syst Rev, 2017, Issue 10. Art. No.: CD001145.,后期使用激素与脑瘫,Halliday: Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, 2003.,生后晚期使用激素对BPD的影响,Doyle L et al. Neonatology 2010; 98: 289-296,使用激素与脑瘫,Barrington 2001,地塞米松治
12、疗BPD：结论,生后早期使用地塞米松： 早期使用地塞米松副作用较大，不推荐使用 生后晚期使用地塞米松: 晚期使用地塞米松的益处也许不能胜过其危险性 因此对不能脱离机械通气，建议晚期使用地塞米松 Doyle L et al. Neonatology 2010; 98: 289-296 Doyle L et al. Neonatology 2010; 98: 217-224,地塞米松治疗BPD：AAP声明,AAP政策声明（2002）: 1. 不推荐常规使用地塞米松治疗BPD 2. 激素使用仅限于特殊情况（例如：不能脱离呼吸机）且需与家长讨论 声明发表后，生后激素治疗BPD急剧减少,American
13、 Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn, and Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee. Pediatrics. 2002;109:330-338.,尽可能避免使用糖皮质激素 出生后第天禁用地塞米松 可自主呼吸的患儿不应使用糖皮质激素 依赖机械通气的危重患儿可使用激素，但应与家长协商，权衡利弊，方可使用 使用激素时，应使用尽可能小的剂量和最短疗程,Halliday HL. Guidelines on neonatal steroids. Prenat
14、 Neonat Med. 2001;6:371-3.,欧洲围产医学会指南,四、低剂量地塞米松治疗BPD,2006年提出DART方案，低剂量地塞米松： 0.15mg/kg qd3天 0.10mg/kg qd3天 0.05mg/kg qd 2天 0.02mg/kg qd2天 共0.89mg/kg,Doyle LW, et al. Pediatrics. 2006,低剂量地塞米松治疗BPD,Doyle研究表明，对于生后一周仍然需要机械通气的早产儿（GA28 w或BW1000 g） 使用一个持续10天，累计剂量0.89 mg/kg的地塞米松治疗有助于患儿脱离呼吸机,AAP政策声明：2012,1、激素可
15、有效促进拔管，降低BPD发生率 2、但有明显远期不良反应，生后1周内使用增加脑瘫 3、不推荐早期（7天）和大剂量激素（A级证据） 4、2010美国儿科学会推荐对出生2周后仍依赖呼吸机 可考虑使用低剂量地塞米松（0.2mg/kg/d）,Jefferies AL. Paediatr Child Health, 2012, 17(10): p. 573-4.,2016年欧洲RDS防治指南,2016年欧洲RDS防治指南： 对于生后1-2周仍未脱离机械通气的患儿 可使用一个短期逐渐减量的小剂量地塞米松治疗 （A2级证据）,Sweet DG, Carnielli V, Greisen G,et al. N
16、eonatology, 2016,五、氢化可的松防治BPD,2004年Watterberg发现BPD患儿氢化可的松水平较低 使用低剂量氢化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，连用9天，生后即开始）和安慰剂对照试验 发现实验组BPD发病率降低（p =0.04） 但该研究组随后进行一个多中心RCT研究因受试者自发性胃肠穿孔率增加而中途停止,Watterberg KL, the PROPHET study group. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: A multicenter trial. Pediatrics. 2004; 114: 1649-1657.,五、氢化可的松防治BPD,2010年Doyle等系统性分析8个全身应用氢化可的松 随机对照试验，共纳入880例需要机械通气RDS结果 无法证明氢化可的松对需要机械通气早产儿有益 2010年美国AAP指南指出，尚
