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1、核苷（酸）类似物的 妊娠安全性和临床应用 第二军医大学长海医院 万谟彬 2011.12.3 成都,核苷（酸）类似物的生殖安全性 核苷（酸）类似物的生殖相关临床研究 核苷（酸）类似物生殖相关应用的推荐意见,主 要 内 容,FDA的妊娠安全药物分级标准 FDA Classification of Drug Safety During Pregnancy,FDA. Available at: http:/www.fda.gov/fdac/features/2001/301_preg.html. Accessed October 20, 2008.,FDA批准的治疗慢性乙型肝炎妊娠安全分级药物 Pre
2、gnancy Category of FDA-Approved Treatments for Chronic HBV,Drugs package insert.,【生殖毒性】 大鼠经口给予拉米夫定4000 mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。 大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象
3、发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。 哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其血浆浓度相近。,见贺普丁说明书,拉米夫定的生殖安全性,1989年1月至2008年7月间共有超过4600名孕妇在妊娠期的中三月或末三月使用拉米夫定，并向美国抗逆转录病毒药物妊娠登记处（Antiretroviral Pregnancy Registry，APR)登记。这些有限的资料显示，使用拉米夫定母亲的新生儿出生时缺陷并不增多。在妊娠头三月使用拉米夫定母亲的新生儿出生时缺陷为2.7%、中三月或末三月使用拉米夫定母亲的新生儿出生时缺陷为2
4、.5%，均与未使用药物者相当。这些资料初步证实了拉米夫定的生殖安全性。因此2006年美国NIH关于慢性乙型肝炎的专题研讨会中将拉米夫定重新分级为妊娠安全性B级，或参照B级药物处理。,Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 January 1989 through 31 July 2008. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2008.
5、 Antiretroviral Pregnancy Registry Web site. Hoofnagle JH， Doo E， Liang TJ， et al. Management of hepatitis B: Summary of a clinical research workshop . Hepatology，2007;45:1056 -1075,拉米夫定的生殖安全性,HIV阳性孕妇接受抗病毒治疗死产(Stillbirth),Mandelbort L, et al JAMA 2001,285:2083-2093 The Petra study team Lancet.2002,3
6、59:1178-1186 Moodley D, et al.JID.2003,187:725-735,拉米夫定与妊娠安全性（MATA分析）,Major birth defects (cardiac malformation polydactylytalipes),Mandelbort L, et al JAMA 2001,285:2083-2093 The Petra study team Lancet.2002,359:1178-1186 Moodley D, et al.JID.2003,187:725-735,拉米夫定与妊娠安全性（MATA分析）,【生殖毒性】当暴露量大约为人治疗剂量的暴
7、露量19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。,见贺维力说明书,阿德福韦酯的生殖安全性,【生殖毒性】生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高30mg/kg，即给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没发现雄性和雌性大鼠生育力受影响。恩替卡韦毒理学研究中，当剂量至人体剂量
8、35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现输精管的退行性变。猴实验中未发现睾丸改变。 在大鼠和家兔生殖毒性研究中，口服博路定剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔用量为人体1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。
9、在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。,见博路定说明书,恩替卡韦的生殖安全性,【生殖毒性】生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时，未观察到有损害生育力的证据。 临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1,000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。,见替比夫定说明书,替比夫定的生殖安全性,核苷（酸）类似物的生殖安全性 核苷
10、（酸）类似物的生殖相关临床研究 核苷（酸）类似物生殖相关应用的推荐意见,主 要 内 容,慢性HBV感染者妊娠期间的变化 Changes in Chronic HBV Infection During Pregnancy?,多数肝炎不加重 No worsening of liver disease in the majority of women during pregnancy; liver enzymes frequently normalize1 有发生暴发性肝炎的病例报告 However, case reports of hepatic exacerbations/fulminant h
11、epatic failures in HBsAg-positive pregnant women2-4,1. Terrault NA, et al. Semin Liver Dis. 2007;(suppl 1):18-24. 2. Mahtab MA, et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2008;7:161-164. 3. Yang YB, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:2305-2306. 4. Rawal BK, et al. Lancet. 1991;337:364.,妊娠期间肝炎发作治疗,抗病毒
12、治疗阻止病情加重，降低肝衰竭的风险 抗病毒治疗降低病毒载量，阻止母婴垂直传播 抗病毒治疗已经形成共识，使用妊娠安全药物,抗病毒治疗期间意外妊娠的安全性,42例育龄女性患者在接受拉米夫定治疗时意外受孕。其中38例选择继续拉米夫定治疗同时继续妊娠。至1年时血清HBV DNA阴转率92.1%（35/38），HBeAg血清转换率26.3%（10/38），ALT复常率73.2%（28/38），耐药突变率11.4%（4/35）。无1例患者发生流产、早产、胎儿窒息、死胎、胎儿畸形。无1例新生儿发育不良及相关健康受损等状况。新生儿中有12例动态检测HBV标志物，12个月时无1例HBsAg或HBV DNA阳性。
13、研究提示，病情活动的慢性乙型肝炎育龄妇女接受拉米夫定治疗后病情能得到有效控制，病毒复制水平下降。未发现母婴安全性和胎儿致畸性等问题，而且母婴垂直传播减少。,苏关关，赵年丰，方素华，等. 慢性乙型肝炎患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果观察.肝脏 2002：7：84 Su GG, Pan KH, Zhao NF, et al. Efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol 2004;10:910-912.,剖腹产不影响免疫接种失败
14、的发生率No effect of cesarean section on incidence of immunoprophylaxis failure1 对无条件免疫接种者，剖腹产可能减少母婴传播 If immunoprophylaxis cannot be provided, elective cesarean section might reduce mother-to-child-transmission of HBV2,1. Wang J, et al. Chin Med J. 2002;115:1510-1512. 2. Yang J, et al. Virol J. 2008;5:
15、100.,分娩方式对HBV传播无影响 Mode of Delivery Has No Effect on HBV Transmission,1. Linnemann CC, et al. Lancet. 1974;2:155. 2. Hill JB, et al. Obstet Gynecol. 2002;99:1049-1052. 3. Cornberg M, et al. J Viral Hepat. 2008;15:1-21. 4. Johnson MA, et al. Clin Pharmacokinet. 1999;36:41-66.,哺乳对HBV传播的风险 Breast-feedi
16、ng and Risk of HBV Transmission,母乳中可检出HBV HBV can be detected in breast milk1 经正规免疫接种的新生儿可以母乳喂养 Neonates that are correctly immunized may be breast-fed2,3 警告Caveat: 母乳中可检出核苷（酸）类似物 nucleos(t)ide analogues can be detected in breast milk4,新生儿疫苗接种疫苗可预防HBV传播 Prevention of HBV Transmission by Postnatal Vaccination,主动免疫加被动免疫有效率高Active plus passive immunization most effective1 母亲HBV水平与传播有关Role of maternal HBV DNA on
