神经病学--肌肉疾病概述

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1、第二十章 肌肉疾病,Muscular Diseases,神经病学(第 5 版),本章重点,周期性瘫痪的病因&临床分型 低血钾型周期性瘫痪的临床表现 3. 离子通道病的概念 4. 抗肌萎缩蛋白的概念&病理意义 5. 假肥大型肌营养不良(DMD)的临床特点 6. 多发性肌炎(PM)&包涵体肌炎(IBM)的临床特点,第一节 概述,肌肉疾病通常指骨骼肌疾病,概念,骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官 人体有600多块肌肉, 重量约占成人体重的40%,肌纤维长数mm数cm, 直径10100mm, 内含肌 浆, 肌浆内有肌原纤维纵管&细胞器(线粒体等),骨骼肌由纵向排列的肌纤维(肌细胞)组成 肌纤维为多核

2、细胞, 外为浆膜(肌膜) 肌膜下纵向排列数千个细胞核,肌原纤维在肌纤维内平行排列, 由粗肌丝细肌丝组 成, 肌原纤维在纵轴上出现明区(I带)和暗区(A带), 两条Z线间为一个肌节 粗肌丝含肌球蛋白(myosin), 细肌丝含肌动蛋白(actin), 均为收缩蛋白, 前者固定于肌节的暗带(A带), 后者一 端固定于Z线, 另一端伸向暗带, Z线两侧仅含细肌丝, 称为明带(I带), 静息状态下, 细肌丝两端相距较远, 收 缩状态时Z线两侧细肌丝向暗带滑动, 使肌节缩短,概念,肌纤维直径在新生儿为7.5mm, 青少年&成年人3080mm 肌纤维分为缓慢收缩耐受疲劳的 白I型肌纤维&快速收缩的红II型

3、 肌纤维, II型肌纤维又分为IIa肌纤维(耐疲 劳)&IIb肌纤维(易疲劳) 电镜: 肌纤维由肌膜肌浆网系统 肌原纤维细胞骨架&细胞器(核和 线粒体等) 组成,概念,ATP酶染色pH4.3,IIa,I,IIb,NMJ,M,HE染色,调节蛋白包括 原肌球蛋白(tropomyosin) 肌钙蛋白(troponin) 伴肌动蛋白(nebulin) 在Ca+作用下, 收缩蛋白与调节蛋白完成肌 肉收缩&舒张, 所需能量来自ATP, 由线粒体 氧化代谢提供,概念,第二节 周期性瘫痪 Periodic Paralysis,周期性瘫痪特点是反复发作的弛缓性肌无力, 发作时可伴血钾水平异常, 发作间期肌力正常

4、,概念,分为三型,低钾型(最多见) 高钾型 正常血钾型,低血钾型周期性瘫痪 (hypokalemic periodic paralysis, HoPP) 常染色体显性遗传钙通道病,病因&发病机制,部分为甲亢性周期性瘫痪,可为家族性, 我国多为散发病例,离子通道病(ion channel disease) 离子通道功能异常引起的一组疾病 主要侵犯神经&肌肉系统, 也可累及心脏&肾脏,病因&发病机制,周期性瘫痪是Ptacek(1991) 首先提出的第一个离子通道病,低血钾型周期性瘫痪(HoPP): 是1q32染色体编码 二氢吡啶受体的基因突变 也与11q13-q14 & 17q23.1-q25.3

5、位点突变有关,高血钾型&正常血钾型周期性瘫痪 -骨骼肌钠通道病,病因&发病机制,致病基因均位于17q23.1-25.3的SCN4A (编码骨骼肌钠通道的a-亚单位),主要病变-肌浆网空泡化, 肌原纤维被圆形 &卵圆形空泡分隔, 空泡内含透明液体&少 数糖原颗粒,病理,电镜: 空泡由肌浆网终末池&横管扩张形成, 病变晚期肌纤维变性,2040岁多发, 男性较多, 随年龄发作次数,临床表现,常在夜晚&晨醒时发病 肌无力由双下肢延及双上肢, 四肢对称性软瘫, 近端较重, 肌张力减低, 腱反射减弱&消失, 尿便 正常, 发作持续624h &12d, 个别可长达1w,最早瘫痪的肌肉先恢复, 恢复时可伴多尿

6、大汗 麻痹肌酸痛&僵硬, 发作间期正常 部分病例心率缓慢室性早搏等 发作频率不等, 数周数年1次或每天发作,2. 诱因,临床表现,注射胰岛素 肾上腺素 皮质类固醇 大量葡萄糖,饱餐酗酒 过劳 剧烈运动 寒冷 感染 创伤 情绪激动 焦虑 月经,前驱症状 肢体酸痛麻木感烦渴多汗少尿 面色潮红嗜睡恶心恐惧等 此时活动有时可抑制发作,我国多见, 男性居多 发作与甲亢严重程度无关 临床表现与低血钾型类同 发作多在觉醒时运动&饱食后, 持续数日 心律失常较多 T3T4TSH检测,临床表现,3. 甲亢性周期性瘫痪,血清钾降至3.5mmol/L以下 可低至12mmol/L, 尿钾减少, 血钠可升高 ECG典型

7、低钾性改变 (U波, P-R间期Q-T间期延长, S-T段下降) EMG电位幅度降低&消失 严重者电刺激无反应,临床表现,4. 散发性病例发作期,1. HoPP诊断,发作性的临床表现 发作时伴血清钾降低 补钾&醋氮酰胺治疗有效 注意家族史,诊断&鉴别诊断,HoPP散发病例 需排除原发性醛固酮增多症肾小管酸中毒, 噻嗪类利尿剂&皮质类固醇引起反复低血钾, Guillain-Barr综合征等 急性钡中毒可引起四肢瘫眼睑下垂发音&吞咽困难, 我国四川常见, 须注意鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(2) 高血钾型周期性瘫痪(hyperkalemic periodic paralysis, HyP

8、P) Tyler(1951)首先报告, 罕见, 北欧国家多见, 我国报告不足10例, 常染色体显性遗传 10岁前发病, 男女相等, 运动后发作, 饥饿寒冷&摄钾可 诱发, 肌无力始于下肢躯干上肢或颈肌&眼外肌 发作短暂, 1h, 每日至每年数次, 应与醛固酮缺乏症肾功能不全肾上腺皮质功能低下& 过量服用氨苯喋啶等引起高血钾型瘫痪鉴别 预防首选乙酰唑胺(diamox)125250mg, p.o, 3次/d 或双氢克尿塞25mg, 3次/d,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 正常血钾型周期性瘫痪(normal kalemic periodic paralysis)-常染色体显性遗传或遗传方式

9、未定 罕见, 多10岁前发病, 夜间或晨起时发作性肌无力, 严重时不能移动肢体, 但呼吸&吞咽极少受累 发作持续时间长, 数d至数w, 通常10d 患者常极度嗜盐, 限盐或补钾可诱发, 血清钾正常 发作时i.v滴注大量生理盐水瘫痪可恢复或无反应,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1. 发作的治疗,重症: 10%氯化钾1015ml加入500ml输液中i.v滴注, 口服补钾,防治,HoPP急性发作: 10%氯化钾/10%枸橼酸钾2050ml, 24h总量10g, 分次p.o, 无效时加量, 直至好转, 平时少食多餐, 限制钠盐摄入, 避免过饱受寒 酗酒&过劳等 甲亢性HoPP积极治疗甲亢 首选碳酸酐

10、酶抑制剂乙酰唑胺, 250mg, p.o, 14次/d 钾潴留剂氨体舒通200mg, p.o, 2次/d 宜高钾低钠饮食 口服补钾预防发作,防治,2. 预防性治疗,第三节 进行性肌营养不良 Progressive Muscular Dystrophy,一组遗传性肌肉病变, 多有家族史, 1/3患儿散发 特点: 缓慢进行性加重的对称性肌无力&肌萎缩 病变累及肢体躯干&头面肌, 少数累及心肌,概念,根据遗传方式发病年龄受累肌肉分布肌肉假 肥大病程&预后等 分为不同的临床类型,进行性肌营养不良 (progressive muscular dystrophy, PMD),PMD遗传方式不同, 发病机制

11、复杂 细胞膜学说: 病理基因肌纤维膜结构&功能改变 Duchenne肌营养不良致病基因位于X染色体短臂 Xp21, 编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin, Dys)-人类最 大的基因,(长2 500kb, 含79个外显子, 编码3 685个 氨基酸), 组成427kD的Dys, 分布于骨骼肌&心肌细 胞膜质膜面, 起细胞支架作用, 维持肌纤维完整性 &抗牵拉功能 dystrophin减少可引起肌无力 肌纤维膜不稳定可导致肌纤维坏死,病因&发病机制,PMD肌肉病变: 肌纤维坏死&再生, 肌膜核内移, 典型表现肌细胞 萎缩与代偿性增大相嵌分布 光镜: 玻璃样变, 坏死肌细胞空泡增多絮样变性 颗粒

12、变性&吞噬现象 肌细胞间质内大量脂肪&结缔组织增生 免疫组化: Dys缺失或异常,病理,根据Dys空间结构改变&功能丧失程度, 分两型: Duchenne型& Becker型,临床表现,最常见类型, X性连锁隐性遗传, 主要影响男性 Duchenne(1868)首先描述 发病率约1/3500男婴, 无明显地理或种族差异,1. 假肥大型,假肥大(Duchenne)型肌营养不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD),假肥大,男性患儿5岁开始出现症状, 早期踮脚鸭步跑步 不稳&易跌倒, 肌无力自四肢近端缓慢进展, 下肢重 骨盆带无力, 走路向两侧摇摆(鸭步) 髂腰肌&

13、股四头肌无力, 登楼&蹲位站立困难, 腰椎 前凸 Gower征-本病特征性表现, 腹肌&髂腰肌无力仰 卧位站起须先俯卧位用双手臂攀附身体直立 翼状肩胛-前锯肌&斜方肌无力, 不能固定肩胛内 缘肩胛游离, 双臂前推时尤明显,临床表现,翼状肩胛,步行困难, 腰椎前凸,Gower征示意图,肢体近端肌萎缩明显 90%的患儿腓肠肌假肥大(肌肉脂肪浸润)-体积 增大坚硬&无力, 也见于臂肌三角肌冈下肌 约1/3的患儿精神发育迟滞,临床表现,女性为基因携带者, 有些携带者可有肢体无力 腓肠肌假肥大&血清CK,腓肠肌假肥大,EMG-典型肌源性损害 血清CKLDHGOTGPT醛缩酶(CK50倍 以上), 尿肌酸

14、, 肌酐 病程晚期心脏受累, ECG异常,临床表现,Duchenne型病情最严重, 与患儿家族遗传代数 成反比, 受累代数愈多, 病情愈轻, 散发病例最 严重, 预后不良,Becker(1957)首先报告, Becker型较少见 肌肉Dys水平正常, 但蛋白性质改变(良性型) 具有DMD基本特征: X连锁隐性遗传, 腓肠肌假肥 大, 近端肌无力, 血清CK水平, 肌源性损害EMG 不同点: 发病(11岁)&死亡年龄(42岁)较晚, 进展慢, 病程25年, 40岁后仍能行走, 通常不伴心肌受累& 认知功能缺损, 血清CK不显著, 预后好,临床表现,(2) Becker型肌营养不良 (Becker

15、 muscular dystrophy, BMD),1. 假肥大型,常见的常染色体显性遗传肌病 遗传缺陷: 4q35染色体, 同源框基因(长约180个 碱基对的DNA序列)重组,临床表现,2. 面肩肱(Landouzy-Djerine)型肌营养不良 (facioscapulohumeral dystrophy),自儿童期至中年, 多在青春期发病 肌无力典型局限于面肩&臂肌, 常见翼状肩胛, 心脏不受累, 临床严重程度差异颇大,临床表现,早期症状: 表情肌无力, 眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难 面肌萎缩, 呈斧头脸特殊肌病面容 逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌, 以及肱二头肌肱三头肌&胸大肌

16、上半部 三角肌&腓肠肌偶见假肥大 肩胛肌受累出现翼状肩胛 口轮匝肌假肥大, 口唇变厚微噘 胫前肌/腓骨肌常受累, 下肢远端可无力&足下垂 一般不伴心肌损害, 病变可向躯干肌&髋肌蔓延 病情进展缓慢, 一般不影响正常寿命,临床表现,EMG显示肌源性损害 肌肉活检表现肌病征, 但组织学改变较轻 血清CK水平正常或轻度增高,临床表现,包含一组肌营养不良变异型 常染色体显性或隐性遗传, 散发病例不少见 病变主要累及肢体近端 此型有Dys存在, 无Xp21突变 一般包括: 不符合DMDBMD或面肩肱型肌营养 不良诊断标准, 但表现肢带肌无力患者,临床表现,3. 肢带型肌营养不良(limb-girdle dystrophy)-Erb型,儿童晚期青少年或成年早期发病, 男女均罹患 与Duchenne型和Becker型相比, 肩带肌&骨盆带肌 几乎同等程度受累 首发症状: 骨