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1、间质性肺疾病,定义,间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭。 由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。,间质性肺疾病近年发病有增多趋势 其中特发性肺纤维化预后很差 慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。 由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。,病因与分类,肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者约占有1/3 吸入无机粉尘：二氧化硅-矽肺、石棉、煤、铍等 吸入气体：硝酸、
2、硫酸、二氧化硫、氧中毒等 放射性肺损伤：放射性肺炎 感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等 药物：已报道可致肺间质病变的药物有40多种。肺脏是重要的呼吸器官，也是一个代谢器官。药物毒性反应，或酶缺陷致机体对药物反应不正常。如博莱霉素、乙胺碘呋酮 急性呼吸窘迫综合征恢复期,病因与分类2,未明确病因者 ： 特发性肺纤维化（隐原性致纤维化肺泡炎）。 结缔组织病： 类风湿性关节炎 进行性全身硬化 系统性红斑狼疮 多发性肌炎和皮肌炎 干燥综合征 肺出血肾炎综合征（Goodpastures Syndrome）,病因与分类3,结节病 韦格内（ Wegeners）肉芽
3、肿 组织细胞增多症 慢性嗜酸性细胞肺炎 外源性变应性肺泡炎 特发性肺含铁血黄素沉着症 家族性肺纤维化 肺泡蛋白沉着症 肺淀粉样变等,临床表现,详细询问病史非常重要 ，帮助分析病因 起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进行性加重 晚期常发生低氧血症 体格检查：紫绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（velcro音)及湿罗音,实验室检查,低氧血症 红细胞增多 特发性肺纤维化丙种球蛋白也可增高，主要是IgG、IgA、IgM，一种或多种升高 20-40%患者抗核抗体阳性 血沉多增快 10%-20%患者类风湿因子阳性 ANCA对诊断肺血管炎有帮助,肺功能检查,肺顺应性下降 弥散
4、功能减退是肺功能最早期明显的改变 引起限制性通气障碍，肺容量下降,X线表现胸片,急性期：轻者可正常 急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈熔合灶。伴密度较低的磨沙玻璃状影 慢性期：细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变呈粗大网状结节 晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少,CT和高分辨CT（HRCT）,HRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构 对间质性病变的分布、程度显示明确 对病变的类型鉴别也很有帮助,HRCT,磨玻璃样改变 ：均匀薄雾状透光减低区 线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化 小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌
5、物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影 囊状影或蜂窝样改变：晚期纤维化的结果,67镓同位素肺扫描,67镓扫描图可全面评价肺泡病变的范围和程度， 67镓扫描阳性，说明下呼吸道内存在活动性的炎症和免疫效应细胞， 67镓扫描与支气管肺泡灌洗不同，在气道存在活动性炎症时也能进行 67镓扫描不受肺功能的影响，敏感性较高 缺点是特异性差,支气管肺泡灌洗,只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞 大多数研究者用白蛋白作为标准物,间质性肺疾病的BALF细胞类型,m,M-巨噬细胞 L-淋巴细胞 T-T细胞占淋巴细胞总数的百分比 N-嗜中性粒细胞 E-嗜酸性粒细胞,诊断,肺活检对诊断的作用
6、不能替代 肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多,治疗,首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素 低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展 小气道阻塞 可合并慢性阻塞性肺疾病 易合并感染,特发性肺间质纤维化,概述,特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF）原因不明 精确的发病率不详，1990年1994年报道发病率约为36/100,000，但近年发病有增多趋势 本病多为散发，见于中、老年人 发病率
7、随年龄增加，75岁以上可增加至75/100,000。男性多于女性。本病预后不良，五年存活率低于50%,发病机理,慢性炎症是IPF的主要病理基础 其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化 涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质,巨噬细胞活化,各类剌激物活化巨噬细胞(MQ)、MQ释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等多种细胞因子，引导炎症反应过程 MQ分泌的IL-1、IL-6均能活化T细胞及B细胞，T细胞也分泌一些因子促进B细胞增生和成纤维细胞向炎症部位聚集、增生，并产生较多的纤维结素（Fn）和成纤维细胞生长因子（FGF） IL-1及FGF促进成纤维细胞增殖和合成胶原,成
8、纤维细胞（fibroblast）,肺纤维化固有的特征是成纤维样细胞增加和结缔组织成分聚集 成纤维样细胞是炎症介质反应的关键靶细胞,嗜中性粒细胞,在肺泡结构破坏中具有重要作用 到达肺内后短时间内释放多种强有力的介质，如氧自由基和结缔组织特殊蛋白酶、弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶，损伤肺实质细胞并使肺间质破坏,淋巴细胞,可释放成纤维细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子 可产生介质促进成纤维细胞增生并产生胶原,肥大细胞,肥大细胞对纤维化过程有一定的调整作用，能促进这些细胞增生 组胺在某些情况下也能剌激成纤维细胞增生,肺泡上皮细胞,I型上皮细胞受损，早期可释放PDGF、TGF-，参于肺损
9、伤过程 当I型上皮细胞受损，II型上皮细胞则增生，SP合成和分泌增加 博莱霉素致大鼠肺纤维化模型中SP-A、B、C mRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL低于健康者、且与预后明显相关 近年试验证实，肺泡或细支气管上皮细胞凋亡是导致纤维化形成的重要原因。成纤维细胞增殖与纤维化形成，可以不通过炎症而产生,淋巴因子,很多实验表明，IPF是一种免疫性肺部疾病 近年研究表明，无论在IPF病人还是在动物实验模型， Th2型释放的细胞因子是占优势 CD40CD40L系统剌激成纤维细胞和其它组织结构细胞可产生各种炎性细胞介质，导致Th1、 Th2细胞因子的失衡,胶原代谢,肺纤维化发生涉及许多炎性因子
10、和生长因子，包括TGF-、TGF-、TNF-、PDGF、IGF-1、IL-1、IL-6和IL-8等 它们作用于成纤维细胞影响胶原的体外转化 所以肺内胶原的合成与降解是一个复杂的动态平衡过程 肺内胶原的增多，取决于前胶原合成的增加，胶原酶产生的下降，或TIMPS（组织金属蛋白酶抑制物 ）、MMPS（基质金属蛋白酶）抑制因子的增加,胶原代谢2,活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少 TGF-能剌激成纤维细胞产生胶原和Fn，能加强细胞外基质蛋白合成、细胞分化和增生。 IFN则降低稳态胶原I的 mRNA水平 IFN、IL-10产生减少，则增加胶原沉积。,炎症细胞和细胞因子网络参与肺纤维
11、化过程,fibroblasts + TGF- MCP-1 PDGF IGF-1 bFGF,Inflammatory cell eosinophils,mast cell,macrophags,lymphocytes,parenchyma epithelial cell,endothelial cell,+IL-4 TGF,+IL-4 bFGF,+TNF IL-1 PDGF IGF-1,+TGF TGF ,+IL-4,- IFN,PDGF TGF TGF ET-1 TNF IGF-1,+,-PGE2,+ET-1,-bFGF,+ ：促增殖因子 ：抑制增殖因子,病理,急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺
12、巨噬细胞、淋巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔 亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞 慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚 其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存在,1968年Lirbaw组织学分类,普通型或典型的间质性肺炎（UIP） 急性间质肺炎（AIP） 非特异性间质性肺炎（NSIP） 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP或BAD） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 淋巴样间质性肺炎（LIP） 巨细胞间质性肺炎（GIP
13、）,1998年Katzenstein和Myers分型,普通型间质性肺炎（UIP）：病变不均一，以下肺、胸膜下最先受累，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，成纤维细胞灶交互出现 脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管炎间质性肺疾病（RBILD）：肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD,1998年Katzenstein和Myers分型2,急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿、肺泡腔内出血，有透明膜形成，该型表现与ARDS所见类似 非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化
14、形成。病变在细支气管周围更明显 这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一类型。不同的病理类型其临床表现，对糖皮质激素治疗反应也有差异,UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差 DIP少见，预后较好，90%与吸烟有关，以RBILD名称以更适于病理形态学的变化 AIP是一急性暴发性发病的类型。表现相似，病情进展快，可于12个月死亡，病死率高 NSIP是病变均匀的一种间质性肺炎，糖皮质激素治疗反应良好,1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提出IPF仅是UIP一种类型 2001年又提出IPF临床放射病理诊断分型应包括：IPF/
15、CFA、NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。 近年对IPF分型变化如此频繁，足以说明对本病认识不足,临床症状,进行性的呼吸困难 轻咳或阵咳 晚期患者常继发细菌感染 亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指 晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音） 晚期患者可出现紫绀 最后可发生呼吸衰竭,实验室检查,参见间质性肺疾病辅助检查节,治疗,着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子 调控损伤、修复和纤维化的形成 活动期：当前仍推荐糖皮质激素治疗为主，加用细胞毒类药物硫唑嘌呤、环磷酰胺或甲氨喋呤，疗效比单用
16、糖皮质激素为好,激素及细胞毒药物,糖皮质激素用量：强的松或强的松龙，1mg/kg/日或剂量更大些，6-8周后则逐渐减量，至20 mg/日，可应用8-12周，10 mg/日应维持1-2年 硫唑嘌呤：每日最大量不超过150 mg 环磷酰胺：最大量不超过150 mg。用细胞毒药物时，应每周查血、尿常规，每月查肝、肾功能 停用细胞毒药物宜在糖皮质激素之前,抗氧化剂,谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸,抗纤维化,1999年Robert等提出了一些针对抗纤维化的药物，考虑推荐，正在临床试验 IFN-可调控巨噬细胞及成纤维细胞、减少IGF-1表达，抑制成纤维细胞增生和胶原合成，抑制肥大细胞成纤维细胞生长因子（FGF）产生。IFN-已广泛用于治疗丙型慢性肝炎和多种硬化，并有抗炎性质。 吡啡尼酮 苏拉明 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂 Eicosanoids-PGE2,我们曾应用阿齐霉素、中药银杏叶-百路达治疗博莱霉素致大鼠肺纤维化的研究 晚期IPF重度呼吸衰
