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1、畸变染色体引起 的疾病(二） chromosomal disorder,Down综合征,“生活真像小说啊：狠心的爸爸遗弃了自己的“唐氏”宝宝，死前才承认这孩子的存在。 这是畅销小说不存在的女儿中的情节，也曾活生生地发生在大剧作家阿瑟米勒的身上，不同之处在于，那是个“不存在的儿子”。 名利场杂志刊发苏珊娜安德鲁斯（Suzanna Andrews）的文章，披露米勒和第三任妻子英格莫拉什曾于1966年产下先天患有唐氏综合症的幼子丹尼尔，两人不久即做出痛苦决定，将孩子秘密送入收容智障儿童的公共机构，并隐匿此事长达40年。 智障的丹尼尔米勒虽遭遗弃，却也顺顺利利地长大成人，今年40岁了。他的异母姐姐丽贝
2、卡米勒嫁给了另一个丹尼尔英国演员丹尼尔戴-路易斯，后者以我的左脚中的残疾人角色一举成名。名利场披露，戴-路易斯得知同名小舅子的故事后，大为“震惊”，遂在1990年代末不断向老丈人施压，要他认下亲生儿子。 米勒于2005年2月去世，死前六个礼拜签了遗嘱，给儿子丹尼尔留下一份遗产，数额与其三个异母哥哥姐姐所得相同。” 东方早报 2007-9-5 米勒因推销员之死、熔炉和我有诸子名垂青史,Down综合征,一、 Down综合征的发生率 新生儿的DS发生率约为1/10002/1000 ；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受
3、的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。,新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系,二、DS的表型特点,是一种很明确的综合征 多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高 患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍,Down综合征的临床特征,三、Down综合征的遗传分型,游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（
4、母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。,易位型 核型 D/G易位最常见， 如46,XX（XY），-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位 产生原因 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,患有Down综合征儿童中的易位发生率,嵌合型 核型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY） 产生原因 生殖细胞减数分裂不分离，继而因合子后有丝分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失
5、；合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离。,四、Down综合征发生的分子机制,21q各区带特定标记与相关表型,Down综合征表型在21号染色体的区域定位,21号染色体上与DS表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM ADNP DSCR1,DS细胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因： 定位于21q22.2-22.3 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。 在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。,活性依赖性神经保
6、护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因： 在海马、大脑皮质和小脑中表达， 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用,DSCR1基因： 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。 DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。,与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因 KCNE-2基因,COL6A1/2基因： 该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一
7、个威勒布兰特因子（von willebrand factor)基因 该基因具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接构成特征性串珠状丝。,KCNE-2基因： 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达， KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CHD有关。,与白血病有关的基因： 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。 AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。,与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1 MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。,五、Down综合征的诊断、治疗、预后及
8、预防,诊断 临床筛查 典型病例根据特殊面容、智力低下及异常体征即能诊断，但新生儿和早产儿临床表现不典型，应进行核型鉴定 实验室检查 血液学改变 中性粒细胞相对增加，分叶少呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应。血红蛋白F和血红蛋白A2升高 酶的改变 过氧化物岐化酶（SOD1，21q22）含量较正常人高50%；中性粒细胞的碱性磷酸酶活性较正常人高50%。 染色体检查 绝大部分为游离型21三体，少数为易位型和嵌合型,治疗 适当训练以提高患儿生活自理能力（简单重复性的工作） 预后 本病患儿免疫力低下，易感染，若伴有其他先天畸形则死亡率较高,预防 大于35岁孕妇、30岁以下且生过一个患儿的妇女、双
9、亲之一为平衡易位携带者应做产前检查；30岁以下且生过患儿或一级亲属中有DS患者或平衡易位携带者的妇女应做染色体检查；育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。,六、Down综合征遗传咨询,产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP 、UE3 、HCG ）； 羊水（16-20周）、绒毛膜（9-11周）细胞染色体检查 检出平衡易位携带者,性染色体病（sex chromosome disease）,性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻,性染色体异常发病率,Klinefelter综合征,发生率 男性新生儿中占1/1000-2/1000 特
10、征 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等,Klinefelter综合征典型核型,临床表现 患者四肢修长、身材高 胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25病例有乳房发育 青春期时睾丸体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半,Child with Klinefelter syndrome. Other than a thin build and disproportionately long arms and legs, the phenotype is no
11、rmal.,Adolescent male with gynecomastia who has Klinefelter syndrome.,治疗、预后 青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型，改善患者心理状态。若疗效不佳，不必久用。乳房发育者可作整形。,XYY综合征,发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育,治疗 无特殊疗法 预防 产前检查确诊后是否行堕胎？,多X综合征,发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 典型核型为47，XXX 临床表型 表型大体上与正常女性相同，且大多数有正常月经和生育力，少数病例出现卵巢功能减退或初潮延迟。一般
12、出生体重较轻、指（趾）弯曲的发生率较高，语言、学习障碍及智商较低；部分患者可出现癫痫，有时有精神缺陷。,实验室检查 一般无性激素和促性腺激素的变化，如有第二性征发育不良，则血促性腺激素可增高；典型的核型为47,XXX，也有XXXX及XXXXX核型的报道，常见的嵌合体为XX/XXX。 诊断 对智能较差伴第二性征发育不良的女性应做染色体检查以确诊,治疗 无特殊疗法，如有第二性征发育不良，考虑补充雌激素 预防 XXX女性的子女出现性染色体畸变的机率不超过5%。如果为XX/XXX嵌合体，则所生子女性染色体畸变率明显提高，估计不超过50%。因此对XX/XXX母亲应在孕期作羊水细胞染色体检查。,Turne
13、r综合征 （先天性卵巢发育不全综合征）,发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床特点 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。,核型和遗传学 典型核型：45，X，约占55 各种嵌合型：如45,X/46,XX(7%);45,X/46,X,r(X);45,X/47,XXX(5%)。 结构异常核型 如X染色体等臂型（46,X,i(Xq或Xp) ；X染色体缺失型（46,X,del(Xq或Xp),临床表现： 幼稚外阴，性发育不良，卵巢萎缩（有时呈条索状无卵巢滤泡），子宫小，原发闭经，乳房不发育 身材矮小（120140cm左右）、肘外翻为特征。颈后发际低，约50有蹼颈，盾
14、状胸，指甲凸出等 智力发育稍迟钝，面容呆板,Women and girls with TS tend to have a wide carrying angle of the arms (Figure A).This means that when they hold their arms at their sides, with their elbows touching their sides, their hands stand away from their bodies. Girls with TS can have low hairlines at the back of thei
15、r heads (Figure B).,Their ears may be slightly lower than those of other girls and their jawbones may be slightly less prominent (Figure A). The nails on their hands and feet tend to turn up slightly (Figure B).,预后及治疗 雌激素治疗以改善第二性征的症状，如乳房稍发育隆起、有月经等；因无卵排出，大多数患者不能生育。曾有个例报道有嵌合型及非嵌合型患者经治疗后受孕，但“受孕力弱，育龄短，流
16、产率高，发生异常后代的可能性大”,五、X染色体的结构异常,X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。 X长臂缺失（XXq-） 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。,六、染色体正常的性发育异常,染色体正常，由于基因突变导致疾病 真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。 核型 约57%为46,XX,12%为46,XY，5%为46,XX/46,XY，余为各种异常染色体,假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性
