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1、主 要 内 容,呼吸系统疾病发病率 主要相关因素 诊断 治疗 展望,总体介绍,呼吸系统疾病（除肺癌）在城市的死亡病因中占第四位，在农村占第三位。近年来肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加，COPD居高不下。PTE、PH发病率亦不低。DPLD发病率日渐增多。齐鲁呼吸科PTE很多，我想，在咱们这级医院不能发现PTE，可能与医生对此病重视程度不够，检查手段跟不上有关。,主要相关因素,大气污染和吸烟 吸入性变应原增加 肺部感染病原学的变异及耐药性的增加 在HAP中，以革兰阴性菌居多，产B内酰胺酶细菌增多。在革兰阳性球菌中，耐甲氧西林的细菌亦明显增加；CAP中，以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主，其次有军团菌、
2、支原体、衣原体、病毒等。,诊断,病史 症状 体征 实验室和其他检查 我主要谈一下这方面，并结合实际，易于开展有实用价值的多谈一下。,实验室和其他检查,、痰液检查 A、痰培养+药敏：临床医生可以根据药敏结果选择抗生素。 B、痰脱落细胞学检查：有助于肺癌的诊断。 、血液检查 A. D-二聚体：用于肺栓塞的排除诊断 B. GM试验：二次阳性基本可确诊曲霉感染 C. 血培养 D.血气分析：特点：简便、快速、结果可靠，判断呼吸功能（通气和换气功能）和体液酸碱平衡，辅助诊断和指导治疗呼吸系统疾病、代谢性疾病及危重病抢救。,实验室和其他检查,III、胸腔积液的检查 胸水CEA、细胞学、ADA IV、影像学检
3、查 胸片、CT、MRI MRI在肺部检查与CT比较没有优势。一般的肺部疾病胸片检查已经足够，但很多情况下仍需CT检查。 CTPA可明确诊断PTE HRCT在支气管扩张、DPLD应用广泛。,实验室和其他检查,V、支气管镜和胸腔镜 纤支镜能深入亚段支气管，直接窥视粘膜水肿、充血、溃疡、肉芽肿、新生物、异物等，做粘膜的刷检或钳检，进行组织学检查，并可肺泡灌洗。 有内科胸腔镜和外科胸腔镜，用于胸膜和肺活检。 VI、肺穿刺活检 在B超或CT引导下定位作经胸穿刺肺活检，取一块或几块组织作病理检查。（可适当扩展谈谈适应症及优缺点）,实验室和其他检查,VII、肺功能 临床应用（1）发现呼吸系统疾病或胸外疾患肺
4、功能损害的性质和程度。 (2)呼吸系统疾病或胸外疾患伴肺功能损害治疗的疗效评估。 (3)呼吸困难的鉴别诊断。 (4) 手术前安全性评价以及术后肺功能的预测。 (5)重症抢救监测。 (6)劳动力鉴定。 测定的主要项目：包括肺容量、通气功能、换气功能、呼吸动力学,呼吸系统疾病的内科治疗,抗菌药物治疗 糖皮质激素的应用 呼吸机的应用 雾化治疗 氧气疗法 其它,抗菌药物治疗原则,根据病原学选择敏感抗生素 了解抗菌药物的特点及适应症 结合患者的基础状态 抗菌药物的毒副作用,依据PK/PD抗菌药物分类 防突变浓度窗,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌
5、作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和t1/2,主要参数 TMIC,PAE，t1/2,浓度依赖性,药代动力学与药效学关系图 ( PK/PD),时间：小时,0 12 24,10 1 0,浓度：微克毫升,峰值浓度(Cmax) 峰值浓度/最低（Cmax/MIC） 抑菌浓度 药时曲线下面积/最抵抑菌浓度
6、(AUC24/MIC) 最低抑菌浓度(MIC) 低于最低抑菌浓度(sub-MIC) 抗菌后效应(PAE),血药浓度高于最低抑菌 浓度的持续时限(TMIC),时间依赖型抗菌药物,药物 -内酰胺类 克林霉素 氟胞嘧啶 目标 TMIC%至少达到4050%以上，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050,浓度依赖型抗菌药物,药物 氨基糖苷类 喹诺酮类 糖肽类 主要参数指标是： C max/MIC810， 或AUC/MIC 100125,PK/PD对不同类抗菌药物给药 方案的指导意义,-内酰胺类抗生素,TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。 要达到最大抗菌作用，TMIC时间至少是给药间
7、隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更
8、强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)9
9、3-98,2、降低耐药性发生 体外试验曾观察到细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptive resistsnce）。它也是抗生素后效应期（PA phase）药物持续作用的结果。 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳，PAE较长，也支持较长间隔给药。 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物的接触时间降低产生钝化酶的可能性。 1 Gould IM,Milne K and Jason C. Concentration dependent bacterial killing,adaptive resistance and
10、 postantibiotic effect of ciprofloxacin alone and combined with gentamicin. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 2 王翔.细菌抗生素后效期的研究进展.国外医药抗生素分册，1996；17（4）：273,3、降低肾毒性 由于肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。庆大霉素、阿米卡星和奈替米星等的血药浓度升高与肾近曲小管管腔内药物的吸收没有线性关系，尽管血药浓度升高，也只能保持在一定坪值。因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物的摄取并无明显增加；一日多次或持续静点时，尽管血浆药物峰浓
11、度相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒。 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin.Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27,4、降低耳毒性,本类药物的耳毒性取决于氨基糖苷类药物在耳蜗和外淋巴中的蓄积程度。耳毒性主要是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间延长而致。 短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会
12、产生药物蓄积。日剂量单次给药与多次给药相比，可减少进入内耳的药物而降低耳毒性。 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475,氟喹诺酮类抗生素,氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适. 给药间隔时间可参考Cmax/ MIC 、 AUC
13、/MIC T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。,三、耐药突变预防浓度理论 与抗菌药物的合理应用,抗菌药物浓度与菌落量的关系,MIC,MPC,菌落生长不受影响 菌落量减少并维持一定浓度范围 菌落基本完全被杀灭,第一临界值,第二临界值,第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),MPC与MSW的概念,MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种
14、突变才能生长 或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度 MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selection window，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时 抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制发生第一步突变的菌株 耐药菌株亚群选择性增殖,药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌,易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MIC,易感菌株和出现第一步 突变的菌株均被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群 选择扩增
15、,抗生素浓度在MSW内,MPC、MSW理论与PK/PD理论存在很大区别,PKPD治疗策略 以治愈疾病而不是阻止耐药为目标 以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标 认为抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药发生 MSW是一种新的PKPD模式 将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合 认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集,9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents 48: 4733-4744.,MPC、MSW理论的临床应用 如何避免细菌耐药,细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在
16、MIC和MPC之间的MSW 如果要避免细菌耐药 就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小,关闭MSW的三条途径,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上 尽量选择MSW窄的抗菌药物 通过联合用药关闭MSW,提高给药剂量难以推广应用,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上 这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现 但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量 因此该方法实际难以在临床加以推广应用,尽量选择MSW窄的抗菌药物(一）,氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显,10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy,
