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1、第24章 呼吸系统疾病的临床用药,南通大学医学院 陈霞,咳、痰、喘、呼吸衰竭是呼吸系统疾病的常见症状，不仅给病人带来痛苦甚至危及生命。 治疗呼吸系统疾病的常用药物有镇咳药、祛痰药、平喘药、呼吸兴奋药和抗感染药。,平喘药 祛痰药 镇咳药 呼吸兴奋药,第 1 节 平 喘 药,支气管哮喘,定义：由免疫原性和非免疫原性刺激引起支气管慢性炎症性病变，导致气道反应性增加，以呼吸困难为主要表现，以可逆性气道狭窄为特征的闭塞性肺部疾患。,免疫原性刺激：花粉、螨尘、霉菌、药物、工业粉尘 非特异性刺激：组胺、乙酰胆碱、氯、氨、冷空气、运动以及呼吸道细菌、病毒感染等所激发,临床表现： 为发作性，起病迅速，出现胸闷、
2、紧迫感、呼吸困难以呼气为主，伴有哮鸣音，患者多被迫采取坐位，使劲呼吸，可有干咳，严重时出现口唇和指甲发紫。 多在夜间或晨起时发病，发作可持续几十分钟、几小时甚至几天不等，可自然或经治疗而缓解。发作后全身乏力。,哮喘发病 机制示意图,炎症细胞、 炎症介质、细胞因子 的相互作用,遗传因素,环境因素,神经调节 失衡以及气道平滑 肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,治标： 舒张支气管平滑肌 治本： 抑制气道炎症与炎症介质,气道扩张药,抗炎平喘药,药物治疗,气 道 扩 张 药,气管平滑肌,交感神经（NA）,抑制,副交感神经（ACh）,兴奋,肾上腺素受体激动药,M胆碱受体阻断药,舒
3、张,受体激动药,茶碱类,抗胆碱药,气道扩张药,非选择性受体激动药,异丙肾上腺素 肾上腺素 麻黄碱,选择性2受体激动药,短中效：沙丁胺醇、克仑特罗、特布他林 长效：福莫特罗、 沙美特罗,一、受体激动药,1、选择性2受体激动药,兴奋2受体,腺苷酸环化酶,胞内cAMP,作用机制,减少钙内流,平滑肌松弛,目前，临床多以2受体激动药与吸入性的糖皮质 激素类药配伍作为一线药。,沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵),对2受体作用强于1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。对呼吸道的选择性高。,达峰时间13h,半衰期2.75h，经肝代谢，肾排出。,【药理作用】,【药动学】,临床应用与评价,哮喘急性发
4、作气雾吸入 频发性与慢性哮喘口服给药 注意： 静注不良反应多，作用时间短，不常用；口服需达到一定血药浓度才见效，推荐气雾吸入（效果好、起效快、持续时间长、对心脏作用小）,不良反应,骨骼肌震颤：与兴奋骨骼肌慢收缩纤维的2受体有关 心脏反应：窦性心动过速，少见 代谢紊乱：血中乳酸与丙酮酸升高,克仑特罗( clenbuterol，克喘素),特点:,口服体内过程不清楚。气雾吸入，5分钟起效，作用维持24h。 强效：气管扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。,特布他林(terbutaline),特点：,口服吸收，生物利用度 10，Tmax为14h，半衰期为34h，血浆蛋白结合率20%. 作用较沙丁胺醇稍弱，可
5、口服、注射和气雾吸入，是选择性2受体药中唯一能作皮下注射的药物。,福摩特罗(formoterol),特点: 新型长效选择性2受体激动药，作用强而持久。 雾化吸入，1.7分钟起效，2h达峰，作用维持12h。 用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病缓解症状。 对夜间哮喘患者效果更好，临睡前使用。,沙美特罗(salmeterol),长效选择性2受体激动药。雾化吸入后1317min起效，作用维持12h以上。 除了气管扩张作用外，还有抑制炎症浸润和炎性介质的释放的作用。 疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱，适用于需长期用药的慢性病人。,2、非选择性2受体激动药,这类药选择性低，除对2受体作用外，还有作用和1作用。
6、受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。但受体激动也收缩气道平滑肌，并使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应。 1作用导致心脏不良反应，心脏兴奋性增加、心率增快、心肌耗氧量增加，易出现心率失常。 不良反应多见，此类药仅适用于控制哮喘急性发作。,异丙肾上腺素(isoprenaline，喘息定),选择作用于受体，对1和2受体无选择性。平喘作用强大，同时有明显心脏副作用。,【药理作用】,【药动学】,口服易吸收，但首过消除显著。半衰期为2.5h.,【临床应用】,【不良反应】,气雾吸入给药，主要用于控制哮喘急性发作。 一次20ug，3060s起效，维持12h。 盲目增加吸入量并不能相应增加
7、疗效。,心率增快、心悸等不良反应较多。 对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡，已逐渐被取代。,对和受体都有强大激动作用。,肾上腺素(adrenaline),本药仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。,作用于 2受体,支气管舒张，平喘,作用于 受体,收缩气道平滑肌，使肥大细胞释放活性物质，减弱平喘效应,作用于1受体,心脏不良反应,支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通,其作用与肾上腺素相似，但缓慢、温、持久。 中枢兴奋作用显著。 易产生快速耐受性。 适用于轻症哮喘和预防哮喘发作，对重 症急性发作疗效较差。,麻黄碱(ephedrine),二、茶碱类,复盐类：氨茶碱、胆
8、茶碱,衍生物：喘定(二羟丙茶碱)、羟丙茶碱,缓释剂：TheoDur,水溶性增强，但并不增加生物利用度。,胃肠道刺激小，但药理作用减弱。,血药浓度波动小，每日给药两次。,第2次给药,普通制剂口服,第2次给药,缓释制剂口服,TheoDur，每片含茶碱300mg，12h口服一次，可维持恒定血浓度,药理作用 松弛气道平滑肌的作用 呼吸兴奋 强心作用,茶碱类,抑制磷酸二脂酶（PDE）（仅抑制5%-20%）,1.松弛气道平滑肌作用,cAMP cGMP,PKA,PKG,气管平滑肌松弛,PDE降解,茶 碱,促进内源性儿茶酚胺释放，但不足以引起支气管的舒张,拮抗腺苷受体,干扰气道平滑肌的钙离子转运,增加慢阻肺患
9、者呼吸深度，但不增加呼吸频率 增加膈肌收缩力,2.呼吸兴奋作用,3.强心作用,增加心肌收缩力、心输出量和冠脉流量 较弱的利尿作用 也适用于心源性哮喘,急、慢性支气管哮喘 喘息型慢性支气管炎 心源性哮喘,适应症,1、急性哮喘发作：首选2受体激动药吸入，同时可以氨茶碱静滴,临床应用及评价,稳态血浓Css,稳态血浓Css,负荷剂量,恒速给药,恒速给药,负荷剂量：首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量，称为负荷剂量（mg）,负荷剂量CssL,Css，稳态血浓，指有效血浓，即达到治疗效应的目标浓度，1020ug/ml，Vd为0.5L/kg,维持剂量：静滴时，使血药浓度维持在稳态水平的给药速度（mg/h）,
10、维持剂量CssCL,CL即为清除率，CLKL，K为消除速率常数 K0.693/t1/2,例如：一哮喘患者，体重80kg，采取氨茶碱静脉滴注，已知氨茶碱半衰期为3小时，表观分布容积Vd为0.5L/kg，若在给药开始就欲维持恒定的有效血浓（1020ug/ml） ，应该如何设计给药方案 负荷剂量CssL=15ug/ml 0.5L/kg 80kg 600mg 维持剂量 CssCL=15ug/ml 0.693/3 0.5L/kg 80kg 138mg/h 具体方案：给予负荷剂量600mg注射后，然后以140mg/h的维持给药速度静脉滴注,2、慢性喘息治疗与预防：口服给药，小剂量开始逐渐增加 每日给药量（
11、mg）Css/F CL24h F即为生物利用度，近似等于1 此为总量，可分34次给药,不良反应,胃肠道反应 多尿、头痛 中枢神经毒性 心律失常,安全范围小,必须TDM,剂量增加,注意,茶碱90在肝脏代谢，无首过消除。 影响肝药酶活性就能影响茶碱的代谢，配伍给药时，注意药物相互作用，并需进行TDM，实行个体化给药。 茶碱在肾脏大部分以代谢型排泄，原型占10，肾功能对其影响不大。但新生儿需注意，原型以50排出。,三、M胆碱受体阻断药,代表药 异丙基阿托品(ipratopium),药理作用 舒张支气管平滑肌,临床应用 COPD （疗效较好） 喘息型慢性支气管炎 支气管哮喘 （辅助用药),抗 炎 平
12、喘 药,哮喘病理学基础,支气管粘膜慢性非特异炎症,抗原刺激,抗原和肥大细胞IgE结合,肥大细胞与嗜酸性粒细胞浸润,释 放 过 敏 介 质,组胺,缓激肽,白三烯（LTs）,血小板活化因子（PAF）,前列腺素（PGs）,平滑肌 收缩， 毛细血管 扩张， 通透性 增加， 腺体分泌 增多,色甘酸钠 糖皮质激素,糖 皮 质 激 素,糖皮质激素,抗 过 敏 平 喘 药,扎鲁司特,代表药,倍氯米松（beclomethasone） 氟尼缩松（flunisolide） 布地萘德（budesonide，布地松）,药理作用,抗炎症：抗炎蛋白;抗炎性细胞浸润 抗过敏：抑制过敏介质产生 松弛气道平滑肌：增强NA作用；增
13、加cAMP,肾上腺皮质激素,临床应用：吸入给药,支气管哮喘（一线治疗药物） 哮喘持续状态或危重发作 依赖激素治疗的支气管哮喘,不良反应,肾上腺皮质激素,鹅口疮 声音嘶哑,临床应用：全身给药,倍氯米松 控制多次反复发作的哮喘，但不宜用于哮喘的持续状态。 起效慢，不适用于急性发作的抢救。 布地萘德 用于控制和预防哮喘的发作，对糖皮质依赖型哮喘病人有效。,代表药 色甘酸钠（sodium cromoglicate，咽泰） 奈多罗米(nedocromil) 酮替芬（ketotifen） 扎鲁司特,临床应用 预防支气管哮喘,抗过敏平喘药,无松弛支气管及其他平滑肌的作用，也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作
14、用。但在接触抗原前用药，可预防I型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。,色甘酸钠(sodium cromoglicate),【药理作用】,【体内过程】 口服吸收仅1，主要用其微粒粉末吸入给药。 【临床应用及评价】 主要用于支气管哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。 起效慢，连用数天后才能见效。 【不良反应】 毒性很低。少数患者因粉末的刺激可引起咳咳、气急，甚至诱发哮喘。,酮替芬（ketotifen）,抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏介质 抗组胺作用（阻断H1受体） 加强2受体激动药的作用 可口服，长效，预防哮喘发作,白三烯受体拮抗剂 扎鲁司特
15、（安可来） 孟鲁司特（顺尔宁） 白三烯合成酶（5-脂氧酶）抑制剂 齐流通,其它抗炎症介质平喘药,平喘药的临床应用,1哮喘急性发作期： 对于轻、中度患者，每日定时吸入激素，短效2受体激动剂吸入作急性发作抢救治疗，若无效，可考虑加用口服长效2受体激动剂或茶碱缓释剂，或与异丙基阿托品联合吸入，可起协同作用。 对重度急性发作，持续吸入2受体激动剂，并全身应用糖皮质激素。或合并异丙基阿托品，或静脉滴注氨茶碱，可加用LT拮抗剂，常可缓解病情。,2对慢性哮喘的处理： 轻度者应选吸入小剂量糖皮质激素，或吸入色甘酸钠，口服LT拮抗剂等。吸入短效2受体激动剂控制症状。 中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或
16、色甘酸钠。并吸入长效2受体激动剂或口服缓释茶碱。 对严重慢性哮喘，在吸入高剂量糖皮质激素和口服缓释茶碱同时，吸入长效2受体激动剂以及异丙基阿托品，或加用口服LT拮抗剂。,第2节 祛 痰 药,作用机制 使痰液中粘液分解或粘度下降，使痰易于排出。 代表药 溴己新（bromhexine 必嗽平） 乙酰半胱氨酸（acetylcysteine 痰易净） 氨溴索 DNA酶 胰蛋白酶 高渗碳酸氢钠溶液,粘痰溶解药,作用机制 溴己新：溶酶体酶增多，解聚粘多糖 乙酰半胱氨酸：连接粘蛋白的二硫键断裂 氨溴索：增加痰量，降低痰粘度 DNA酶：DNA解聚 胰蛋白酶：裂解粘蛋白、纤维蛋白与坏死组织 高渗碳酸氢钠溶液：碱化呼吸道，降低粘性痰
