保肝药物及临床应8

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1、保肝药物及临床应用,保肝药概念,能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏解毒功能等的药物，又称肝脏辅助用药,降酶类,基础代谢类,解毒类-还原型谷胱甘肽,适应症 解毒：用于酒精及某些药物（化疗药、抗肿瘤药、抗结核药、精神抑郁药、抗抑郁药、扑热息痛）导致的中毒的辅助治疗。 保护肝脏：用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤的辅助治疗。,GSH:人细胞内自然合成的一种肽，由谷氨酸，半胱氨酸，甘氨酸组成，含有巯基，与有毒物质及代谢产物结合起到解毒作用,还原型谷胱甘肽特点,较好降酶、退黄作用，不能抑制病毒复制 半衰期24h ,分布快，消除慢 ADR轻微，大剂量长期使用也很少见 静脉注射应缓慢，滴注

2、时间1-2h 本品和下列药物应避免混合使用：维生素B12、维生素K3、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、长效磺胺药及四环素,抗氧化-水飞蓟类,水飞蓟(菊科)用来治疗肝胆疾病已有2000 多年的历史，欧洲大陆用的传统保肝药，水飞蓟素作为其主要的活性成分可以防止化学毒素、食物毒素和药物等对肝脏造成的损伤，促进肝细胞的再生和修复，被称为“天然的保肝药”,水飞蓟素(Silymarin) 从水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮木脂素类化合物 主要的活性成分为四种同分异构体 水飞蓟宾(Silybin) :含量为50 %-70 %，活性最强 异水飞蓟宾(Isosilybin) 水飞蓟亭(Silychristin)

3、 水飞蓟宁(Silydianin),四种同分异构体,位置异构,水飞蓟宾,适应症 中毒性及免疫性肝损害，急慢性肝炎，酒精性脂肪肝的肝功能异常的治疗，抗肝脏纤维化作用 糖尿病并发症及胰岛素抵抗相关疾病有一定预防作用,已被研究了百年之久, 主要是研究其 抗氧化作用,水飞蓟宾,药理作用： 生物膜保护：稳定肝细胞膜（影响磷脂翻转，磷酸二酯酶活性）； 毒素摄入 保护肝细胞酶系统，清除肝细胞内活性氧自由基，肝脏解毒，改善肝功，促进肝细胞再生 肝细胞增值及胶原合成，纤维化，,水飞蓟宾特点,P.O.吸收良好，达峰时间1.5h，48h排出量20%，水飞蓟宾葡甲胺达峰时间20-30min, 改善肝功能，肝组织病理（

4、一定），脂肪肝，肝硬化 治疗脂肪肝，肝硬化，避免饮食高脂食物；长期酗酒与吸烟引起的肝损害，采用维持疗法 ADR轻微，一般不影响治疗 起效慢，1-2月起效，疗程3-6月 ，不适用于急性肝炎,抗氧化类-联苯双酯,联苯双酯(biphenyldicarboxylate，bifendate)是我国(首创)研制的降酶药物，是合成的五味子丙素的中间体 活性基团：次甲二氧基 适应症：用于慢性迁延性肝炎 ，长期ALT异常者（单项ALT 异常者）,联苯双酯药理： 肝脏解毒，肝脏损伤（增加肝微粒体细胞色素P450含量） 抗氧化（GSH及谷胱甘肽还原酶等） 免疫调节（体液免疫抑或细胞免疫） 促进肝细胞再生，保护肝细胞

5、,联苯双酯特点,联苯双酯的特出优点是降酶效应迅速（对改善病理差，不具有抑制病毒复制作用）应用方便 ADR，轻微 短期效果好，长期差；HBs-Ag阴性比阳性者好 有效病例，应等到ALT，AST均恢复正常后，逐渐减量， ALT一次复常停药易反跳；病程长，肝功能异常时间长易反跳 疗程，连服3-6月,？,联苯双酯不良反应报道,北京地坛医院 联苯双酯引起肝损害加重5例, 药物不良反应杂志, 2000 3. 联苯双酯引起血压升高,药物不良反应杂志, 2003 6. 联苯双酯引起肝损害加重(1例）,药物不良反应杂志, 2008 5. 河南省开封市第二人民医院 联苯双酯滴丸致血清胆红素升高一例报告，中外医疗

6、, 2009.01.,抗炎类-甘草酸类制剂,1948年甘草酸从甘草中被发现，后来研究表明, 甘草酸由一分子甘草苦质酸( 属于药理活性分子) 和两分子葡萄糖醛酸组成,存在18a体和18两种立体异构体 选择性，不良反应方面的差异，分为四代,立体构型和皮质醇相似,三萜皂苷,第一代到第四代甘草酸类制剂代表药物及优缺点,甘草酸、甘草皂苷、强力宁，是甘草甜味的有效成分,含甘氨酸和半胱氨酸，降低甘草酸苷醛固酮反应,甘草酸-异构体与-异构体区别,皮质醇,盐皮质激素受体(MR),醛固酮样作用,酶 11-OHSD2,非活性物可的松,18-GL,18-GL,对11-OHSD2的作用很弱,皮质醇,皮质醇,醛固酮样作用

7、,皮质醇,酶 11-OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,非活性可的松,酶 11-OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,盐皮质激素受体(MR),Why?,A,D,18-GL的D/E-环为顺式构型， 是抑制肾11-OHSD2所必须的,18-GL的D/E-环为反式 构型， 和泼尼松龙相似， 是抗炎所必须的,反式构型,顺式构型,（1）18-GL对11-OHSD2 的作用很弱 （2）抗炎所必须反式构型,甘草酸二铵,适应症 本品适用于伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的各型肝炎,甘草酸二铵,药理作用 较强抗炎（抑制磷脂酶A2及前列腺素E2的合成与释放有关），保护肝细胞，改善肝功能 抗过敏(降低血清中的l gE

8、水平,抑制肥大细胞释放组胺,制花生四烯酸的游离,使慢反应物质生成减少) 抑制钙离子内流：作用于激素受体, 抑制钙离子内流, 激活或抑制酶的活性, 调节物质代谢 免疫调节:其主要是增强细胞免疫作用 （1）增强MNn吞噬功能, 消除抑制性M 的抑制活性 （2）诱导产生r-干扰素，T4，T8，免疫,甘草酸二铵特点,短期内效果显著，停药后有反跳；与其他降酶保肝药联合治疗效果好；主要降酶（ALT），一定降胆红素作用，p.o.效果差 排泄;胆汁 ADR，少数患者水钠潴留，症状轻微，不影响治疗 与排钾利尿剂合用可增强本品排钾作用，易致低血钾(依他尼酸，夫塞米） 禁忌；严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾

9、衰竭患者，孕妇、新生儿、婴幼儿禁用,甘草酸二铵使用注意事项,使用甘草酸时，时间最好3 个月，如3 个月应换用其他护肝药。 使用期间也最好定期测量血压和检查血清电解质，必要时加服保钾类药(如安体舒通)以拮抗甘草酸的不良反应 40 岁和患有轻度高血压者慎用，中度以上高血压患者禁用 禁止超剂量应用,正确使用甘草酸制剂治疗肝炎，中国社区医师 , 2010.27 解放军302 医院刘士敬,利胆类-熊去氧胆酸,临床应用 胆汁淤积型肝病及慢性肝病伴肝内胆汁淤积 主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石： 预防胆结石形成：用于需长期服用易形成胆固醇结石的药物(如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺)的患者、长期进

10、食高胆固醇饮食者或有易感遗传因素者，以预防胆结石形成。 回肠切除术后脂肪泻、 亦可用于胆汁反流性胃炎。,熊去氧胆酸由来,熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊，是一味传统的名贵中药材,，熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，东方传统医学使用脱氧胸胆酸已有3000年历史 得到熊去氧胆酸的方法大概有以下几种: 一是从活熊身上采用引流等方式取得熊胆汁后，经提取分离得到（朝鲜发明，后传入我国，1993年亚洲动物基金会为解救黑熊而努力）; 二是化学合成法，以动物胆酸类如胆酸、鹅去氧胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等为原料或者以雄甾烯二酮为原料进行合成; 三是微生物转化法 替代药：中华国医医药协会香港地球仁协会的一

11、份报告显示：目前至少有54种草药具有与熊胆相似的功效，包括：常春藤、蒲公英、菊花、鼠尾草、大黄,2012年欲在创业板上市 “反对我们就，是反对国家” 归真堂懂事 “你不是熊，怎知熊痛”,NGO (它基金,发起人央 视主持人张越)联合72 名知名人士，向证监会 递呼吁信，恳请对归真 堂的上市申请不予支持 及批准,中药协会长 “活熊取胆像开自来水 抽完很舒服” 中国药科大教授，周荣 汉(CFDA，GAP项目起草人) “跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似”,Pk：活熊取胆该不该取消？,正方：活熊取胆太残忍应取缔 观点1数据显示，165头被使用无管引流术取胆的熊，99%的患有胆囊炎，一半以上患有胆囊息肉等。还有

12、很多黑熊死于肝癌。“无论是哪一种取胆方式都非常不人道” 。 观点2亚洲基金会对外事务总监张小海表示，亚洲动物基金会目前的诉求除了要求中国中药协会致歉外，还要反对活熊取胆行业，“但是我们的反对并不是针对归真堂这家企业，而是反对整个行业。 观点3马云在“抵制熊胆倡议书”中说，“宠物和野兽都有权利享受自由的生活，不应被虐待！如果我们曾经因为恐惧或贪婪过度伤害黑熊，而那些致残的黑熊只能被拯救，再难被温暖，那么，请从现在开始停止伤害，拒绝活取熊胆！”,反方：养熊不为人类所用就没价值 观点1中科院动物研究所研究员李明认为，2006年之后，我国养熊场的养殖条件与20年前相比有极大改善。 观点2中国药科大学教

13、授、国家食品药品监督管理局GAP项目起草人周荣汉则认为熊胆是个分泌物，目前引流跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似，而养熊不仅是繁衍和保护物种，还要为人类所用，“资源保护的目的就是利用，没利用就没价值！ 观点3中国中医研究院资深研究员周超凡称，当今人工合成的熊去氧胆酸，仅是胆酸类中十多种成分之一，世界上仅德国和意大利合成成功，并经中国有关部门审批进入中国市场，销售良好。“但人工合成的熊去氧胆酸不能代表熊胆粉的所有成分,学术界观点,两者所含的化学成分相差悬殊，因此无论是从熊胆中提取的，亦或是人工合成的熊去氧胆酸都无法取代熊胆粉 （论熊胆的合理应用，北京中医药大学第三附属医院，2012.4）,（“活熊取胆”之

14、“两害相权”,-西土瓦 ，2012.3） 韩国、日本和越南等国已陆续立法禁止熊胆制品的使用，除了情况不明的朝鲜外，中国是唯一合法使用活熊取胆的国家。 2011年就曾热议过。 2012年归真堂上市，再次成为热议 四年(2008年)前卧底记者拍摄的纪录片月亮熊，进一步刺痛了人们的心 卫生部长陈竺关于界定合理与否的标准，应该是“两害相权取其轻，两利相权取其重”,学术界观点,事实上，熊胆汁并非传统中医中的熊胆，甚至被明确规定不可以叫做“熊胆”,现在的熊胆汁只能用于提取熊胆酸，它和其他人工合成的熊胆主要成分一样，都是人工仿品。某些人说熊胆粉的作用不能被取代，其实是偷换概念 （朱一诺，江苏警官学院，法律经

15、纬（上）2013 5）,学术界观点,熊去氧胆酸药理,拮抗疏水性胆酸细胞毒作用（与CDCA形成无毒胶粒） 免疫调节，抑制肝细胞膜组织相容性复合物I（MHC-I）过度表达，长期服用减少细胞毒性T细胞对自身组织损害 对肾上腺皮质激素受体具有调节作用 清除自由基与抗氧化作用 抑制细胞凋亡与炎症作用,7-异构体,熊去氧胆酸特点,UDCA弱酸性，吸收迅速，消除快 仅有少量进入体循环 本药的治疗作用与胆汁中的药物浓度有关，与血浆浓度无关 禁忌症 ：严重肝功能减退；胆道完全阻塞。妊娠哺乳期；胆结石钙化出现胆管痉挛与胆绞痛时；消化性溃疡及炎症性肠病(国外资料)。 ADR，腹泻，比CDUA小(服药剂量大，耐受性差

16、，ALT，腹泻，肝毒性） 长期服药外周PLT减少 疗程长，6个月以上；,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,适 应 症 适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。 适用于妊娠期肝内胆汁淤积,肝内胆汁淤积形成机制,胆汁淤积,是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子,1.为甲基供体（转甲基作用） 2.生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用） 参与体内生化反应,重建体内阻止胆汁 淤积的生理机制,肝硬化患者，腺苷蛋氨酸合成酶活性 显著，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化, 防止肝内胆汁淤积过程,腺苷蛋氨酸特点,半衰期2-6h, 只有在酸性片剂中才能保持活性，可能有烧心及上腹痛，偶可引起昼夜节律紊乱 各类肝炎胆汁淤积效果好 两餐之间服用 静脉注射必须非常缓慢，不能与碱性液体与含钙液体混合 与多烯磷脂酰胆碱与头孢哌酮存在配伍禁忌 监测血氨水平,促肝细胞生长类-多烯磷脂酰胆碱,适应症 各种类型的肝病，如：急，慢性肝炎，