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1、王 艳 斌 徐州矿务集团总医院 徐州医科大学第二附属医院 消化内科,NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的PPI临床应用,一位NSAIDs使用者的遭遇,澳籍华人，女性，73岁 因腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院 2年前诊断冠心病，此后每日服用阿司匹林100mg 两周前回国，一周前因拔牙后疼痛，服用扶他林片（双氯芬酸钠缓释片）75mg，每日一次 入院时查体表现为贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L,入院后当日完善电子胃镜检查,诊断？,NSAIDs相关性溃疡,NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤,胃肠道损伤的流行病学 胃肠道损伤的发病机制 胃肠道损伤的危险因素 胃肠道损伤的防治,人群中约
2、10%在其一生中患过消化性溃疡 消化性溃疡在我国占国内胃镜检查人群的10.33%32.58% 男性多于女性，其比例为25:1 临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1,消化性溃疡流行病学,溃疡出血的病死率,病死率10%,ASGE National Survey 1978-79,消化性溃疡病因变迁,近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。,Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rins
3、ho. 2007;65(10):1760-7.,阿司匹林于1889年3月6日获专利，于1899年由 Bayer药业生产,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-nflammatory drugs ，NSAIDs),全球处方量第一 一亿五千万人 药物不良反应明显 占三分之一,NSAIDs导致的胃肠道损害,1156例消化性溃疡并发出血诱因分析,魏绍华,李兆申等. 第二军医大学学报 1998,Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 68名患者中有1人发生症状性溃疡 145名
4、患者中有1人发生出血性溃疡 1200名患者中有1人死于出血性溃疡,非选择性NSAIDs会导致严重后果,约10 % 的患者 可能出现死亡,消化不良: 25 - 50% 与并发症风险没有明确的联系,NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层,Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075 Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241 Silverstein
5、et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000,应用NSAIDs并发溃疡的危险因素,年龄 60岁 有消化性溃疡史 大剂量或应用多种NSAIDs 合并使用类固醇药物 合并使用抗凝剂 伴心血管病或肾病 伴幽门螺杆菌感染,Am J Gastroenterol 1998,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大 患其他内科疾病的可能性大 使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群 1020%服用NSAIDs,Hp感染增加溃疡危险性,% 溃疡病人,NSAID+ Hp+,NSAID+ Hp-,NSAID- Hp+,NSAID- Hp-,O.R. 2.
6、4,O.R. 2.1,Huang et al. Lancet 2001,Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients,内源性前列腺素（PGs）缺乏,Dig Dis Sci 2002,发生机制,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用,NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整性 NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+, 与黏液层中
7、的HCO3-作用, 产生CO2, 削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏,发生机制,胃的高动力状态,引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动 胃高动力状态会引起 微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤,Aliment Pharmacol Ther 2002,发生机制,中性粒细胞的作用,中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是
8、继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素,Gut 1999,发生机制,减少NSAIDs相关溃疡的策略,用非NSAID止痛药 尽可能小剂量 选择性COX-2抑制剂 联合抗溃疡药物 根除幽门螺杆菌,预防ASA/NSAID诱发性 溃疡和并发症的效果,PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用 显著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001 显著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂
9、 可能存在“剂量反应” 可能有“更加安全的”疗法 没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了 部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险 缺乏适当的研究 萘普生明显是个例外 对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益,NSAIDs和心血管风险,综合分析，不同组合，相互兼顾,Chan FKL, APDW2007,NSAIDs选择的原则,小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险,对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险 对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡 Antithrombotic
10、Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水杨酸; CV = 心脑血管,消化道出血 双重抗血小板治疗 同时使用抗凝剂,抗血小板疗法的 消化系统风险的评价规则,评价消化系统的危险因素,曾有溃疡并发症 溃疡病史(未出血),H pylori检查; 如有感染则需治疗,多于一个危险因素: 大于60岁或使用过多的 糖皮质激素 消化不良或GERD症状,需要抗血小板治疗,是,是,否,PPI,是,是,Bhatt and Scheiman et al. Circulation. 2008;118(18):1894-1909.,阿司匹林及NSAIDs胃肠道损伤值得重视 应根据消化系统及心血管系统风险选择用药策略 PPI具有较好的防治作用,总结,谢谢！,
