Graves眼病诊断与治疗

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1、默克甲状腺论坛 中国 沈阳 2009年5月23日 Graves眼病的诊断与治疗 Luigi Bartalena Insubria大学 意大利 Varese,Graves眼病在Graves病中的发病率,% Gravs病患者,3-5%,Graves ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced Social or leisure activities self-confidence isolation,Patients (%),Terwee, 1998,GO的发病机制: 甲状腺和眼的共同抗原学说,Wiersing

2、a, TEM 2002,眶部细胞免疫和体液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,GO发生发展的危险因素,Graves眼病,内源性因素,外源性因素,基因,性别,年龄,吸烟,甲亢/甲减,放射线碘,吸烟能与IL-1协同作用 刺激眼眶组织的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐 (1),所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (III, B) 与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要 (IV, C) 在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6

3、周）是非常重要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐渐减量，2个月后停药）(Ib, A) 对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的 (IIb, B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐 (1),角膜外露,Courtesy of Dr. Pe

4、tros Perros,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,Atypical ocular features requiring orbital imaging,表2 导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因,Cushing综合征 肥胖病 眶假瘤 特发性肌炎 眶蜂窝织炎 眶淋巴瘤 脑膜瘤 白血病 横纹肌肉瘤 转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌） 血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤） 系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎） Wegener氏肉芽肿 嗜酸性肉芽肿 囊肿,Bartalena & Tanda, NEJ

5、M 2009,单侧突眼眼眶手术术前术后比较,Graves眼病的体征与症状,Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90,急性Graves眼病的诊断标准,症状 无法解释的视力减退 单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变 突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史 体征 明显角膜浑浊 视乳头水肿,Wiersinga 155: 387-9,非急性Graves眼病的诊断标准,症状 近1-2月出现畏光 严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转 近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛 近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化 近1-2月出现复视

6、体征 眼睑挛缩 眼睑/结膜异常水肿或充血 因复视而引起头部倾斜,Wiersinga 155: 387-9,Graves眼病的客观与主观临床评估特点,客观特点 睑裂 突眼 眼外肌功能 角膜状况 眼内压 视神经功能,主观特点 软组织变化 主观复视评分 患者的自我评价,复视的主观评分标准,Derived from Bahn 16: 391-407,GO的活动度和严重性,Wiersinga, TEM 2002,GO临床活动度评分 (CAS),自发的眼球后疼痛 眼球活动后疼痛 眼睑红斑 结膜充血 球结膜水肿 泪阜水肿 眼睑水肿,Mourits, 1989, revised in 1992,CAS 3 =

7、 活动性 GO,Graves眼病轻至中重度分级,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,EUGOGO推荐的GO严重度的分级 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,GO患者,改善甲状腺功能 力劝戒烟 专科医院就诊 局部检查 鼓励患者,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查 等待-观察,康复手术 (必要时),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗 (+/- 眶放疗),立即减压手术,疗效欠佳 (1-2 周),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,康复手术,康复手术,糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗 (+

8、/- 眶放疗),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,Box 11. 轻度GO的治疗,轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV, C) 轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C) 少数轻度GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,威胁视力GO (DON)的治疗,糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的 方法(III, B) 静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗DON的一线用药(I

9、II, B) 如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,中重度GO的治疗,已确立的治疗方法 糖皮质激素 眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法 环孢菌素 免疫球蛋白静点 生长抑素类似物 抗氧化剂 细胞抑制因子 利妥昔单抗,口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较,N. of patients,Marcocci, JCEM 2001,口服与静点糖皮质激素治疗的比较,%,Ka

10、haly, JCEM 2005,近期5例关于眶放射治疗评价的研究,Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004,Responders (%),眶放射治疗GO的长期安全数据资料,AH: 高血压 ; DM: 糖尿病,口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效,眼病指数,Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991,治疗GO的新疗法,TNF-, IL-1与anti-cytokines 对眶成纤维细胞的影响,Cawood, EJE 2006,TNF-, IL-1与anti

11、-cytokines对脂肪生成的影响,Cawoood, EJE 2006,依那西普(TNF-拮抗剂)治疗GO: 一个初步研究,Paridaens, EYE 2005,10例轻中度GO患者 依那西普25 mg 每周两次，疗程12周 随访: 18个月,平均突眼程度无差异 60% 中度受试患者症状有显著改善 3例患者GO加重,利妥昔单抗,嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原 (主要在B细胞表面表达) 影响: CD20+ B细胞减少 可能的机制: 补体依赖的细胞毒性; 抗体依赖的细胞毒性; 诱导凋亡 应用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血细胞减少症, 系统性红斑狼疮, Wegener

12、s肉芽肿病, 特发性膜性肾小球肾炎, 风湿性关节炎,天疱疮, 多发性硬化,利妥昔单抗治疗GO: 一例开放的非随机试验,P (ANOVA) 利妥昔单抗vs 糖皮质激素: *NS, *0.05,Salvi, EJE 2007,生长抑素受体表达于GO的 眶成纤维细胞与淋巴细胞,淋巴细胞,成纤维细胞,Pasquali, 2000 & 2002,奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分(CAS)及其它眼部参数,Dickinson, JCEM 2004,最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO 能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如, SOM230)疗效可能会更好,Bartalena, JCEM 2004,评论：生长抑素类似物治疗Graves眼病：会像橡胶子弹一样反弹吗？,生长抑素类似物SOM230或奥曲肽 对眶前细胞增生的影响,Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,甲状腺全切,原理: 去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益 缺点: 虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展 目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究,甲状腺全切后糖皮质激素治疗GO结果,Menconi, JCEM 2007,Tx: 甲状腺次全切除 TTA: 甲状腺全切= 甲状腺次全切除+放射性碘治疗,