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1、第二章 基于非稳定碳负离子的碳-碳键形成方法,主讲教师：吴龙火赣南医学院药学院二O一一年九月,1.原理2.有机镁和有机锂试剂的制备与反应性3.格氏试剂和有机锂试剂的反应与应用4.Barbier反应及相关反应5.有机铈试剂6.有机锌试剂7.有机铜试剂的制备及其反应,2.1原理,有机合成最多的反应是不同极性碳原子之间的反应。,注意：键的极性，无论是正极化或负极化效应都可沿着共轭体系传递到共轭系的末端。,有机金属化合物的活性次序：金属性越大越活泼。,K，Na化合物具离子性，不溶于非极性溶剂，电正性较小的镁和锌的化合物基本上是共价的，可溶于非极性溶液如乙醚。,2.2有机镁和有机锂试剂的制备与反应性,2
2、.2.1有机镁试剂的制备,格氏试剂：,R：烷基，烯基或芳基。X：I，Br,Cl溶剂：干燥乙醚或四氢呋喃。氮气保护下长时间保存。,四氢呋喃的碱性比乙醚大，在其溶液中可以用烯基溴或官能化的卤代烃制备相应格氏试剂：,活性低的卤代烃，用活化的金属镁。,另一种合成方法通过氢镁交换进行，通过对酸性较强的碳酸去质子化实现。,主要用于较难直接合成的格氏试剂。,2.1.2格氏试剂的反应性,烃负离子体，优良的亲核性，同时具有碱性，参与大量的有机反应。,2.2有机锂试剂的制备与反应性,（1）制备方法（6种）,（1.1)卤代烃与金属锂反应制备,类似于格氏试剂的方法。,注意：使用1%-2%的钠锂制备效果最好。如用乙醚作
3、溶剂，低于10度进行。最好在己烷中反应。用溴代烷制备时有LiBr产生。烯丙基氯和苄氯发生偶联反应不能制备基锂化合物。在正己烷中六聚体存在，乙醚中以四聚体存在。,（1.2）通过金属-氢交换,酸碱反应，酸性较强如末端炔和三芳基甲烷可通过该法制备。芳环上配位性基团如烷氧基，酰胺基，胺基，砜基可与锂离子配位而决定去质子化的位置与速度。芳香杂环化合物锂化位置一般在苯环上导向基的邻位或邻位甲基上，活化基的活化能力次序为：,加入叔胺，特别是TMEDA可提高锂化速度。,(1.3)通过金属-卤素交换制备,主要用于1-烯基锂或芳基锂的制备。也可以制备无法由金属锂下卤代烃反应直接制备的含有官能团如氰基，硝基的芳基锂
4、。,当使用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换需要2mol倍数的叔丁基锂，为什么？,此反应方向朝生成电负性更大的碳的有机锂化合物。由于烯基和芳基电负性大，从而可以由本法制备其有机锂化合物。,由于金属-卤素交换速度快，反应在低温下进行，可制备氰基，硝基的芳香锂。环丙基和烯基卤在卤-锂交换后构型保持。,（1.4）通过金属-金属交换制备,能有效避免偶联反应，用于制备活泼的烯丙基锂和苄基锂。,有利于生成正电性更大的金属与更稳定的碳负离子结合的有机金属化合物。,手性-烃氧基锡烷的交换反应构型保持。,（1.5)通过还原锂化制备,适合于制备-锂代醚和-锂代胺。,试剂：LN，LDMAN，LiDBB,原理：萘锂及类似
5、的体系可产生自由基负离子，从而作为还原剂可通过转移两个电子给苯硫基等基团，使其离去，产生的碳负离子与锂离子结合而成。,（1.6）通过Shapiro反应制备,用于制备烯基锂。,首先把酮转化成对甲苯磺酰腙，再加2mol倍数的正丁基锂作用。,(2)有机锂试剂反应性强亲核性和强碱性。可与醛，酮酯，羧酸盐，酰胺等发生亲核加成。,2.3格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用,（1）与烃基化试剂反应-WurtZ反应,与甲基，烯丙基或苄基卤等活泼卤代烃反应有好的收率，与一般试剂反应意义不大。也可与磺酸烷基酯进行偶联反应。,烯丙基锂和苄基锂与仲卤代烃反应，与手性卤代烃反应可得到构型翻转产物。,可通过烯基锂或芳基锂
6、与碘代烷或溴丙烯类试剂反应增长碳链。,取代的芳基和烯基化合物可作如下切断：,烯丙型金属试剂有两个反应中心。,立体环境，亲电试剂性质。,（2）与醛酮反应,反应机理,可用于逆合成分析：,局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时，可能发生两种副反应。,副反应之一：酮的-H反应,副反应之二：格氏试剂-H反应,作为碱夺去H后烯醇化水解得原来的酮。,发生还原反应而生成醇。,有机锂试剂亲核性更强，与位阻大的酮反应不发生还原副反应。,-烯基醇的切断：,（3）与羧酸衍生物的反应,a,与羧酸衍生物反应生成叔醇,主要有羧酸酯，内酯或酰胺。,由于生成的酮的比羧酸更活泼。用于制备含两个相同烷基的叔醇。,b.与羧酸衍生物反应生成
7、醛或酮,过量的酰氯低温可制备 ，因酰氯比酮更活泼。可加亚铜盐，铁盐或锰盐催化。,生成醛酮的方法常用的有四种：（1）与Weinreb酰胺反应制备得到,与N-甲氧基-N-甲基酰胺形成稳定的中间体。,通过有机金属试剂与Weinreb酰胺反应是合成醛酮的可靠方法。,（2）通过格氏试剂与其他酰胺或酯反应制备酮,可与咪唑酰胺，吗啉酰胺，硫羟酸-2-吡啶酯反应水解可得酮。,机理：与酰胺或酯上的杂原子形成稳定的螯合中间体，水解后形成酮。,（3）格氏试剂与腈加成可制备酮,（4）格氏试剂与原酸酯反应可用于醛的制备,镁离子与乙氧基配位，协助乙氧基离去，格氏加成，生成缩醛。水解得到醛。,（5）有机锂与羧酸反应可用于酮
8、的制备,加入三甲基硅烷避免醇的生成。,2.3.3.3与二氧化碳反应生成羧酸,2.3.3.4与亚胺，亚胺鎓盐及相关化合物反应,若格氏试剂与亚胺加成，若亚胺有-氢时会发生竞争的去质子化反应。但与芳香醛的亚胺反应最易于合成。,2.3.3.5取代氧官能团的反应,有机镁试剂在醚中一般是稳定的，但是当存在环张力和在受进攻碳上电子云密度较低时可发生净结果为烷氧基官能团被取代的反应。主要有三种反应情况,（1）环氧开环,格氏试剂和有机锂与环氧化物反应合成醇。,醇可作如下切断：,进攻位阻小的碳原子。,（2）与缩醛的反应,镁离子与氧配位，在另一个氧协助上离去烷基，格氏试剂进攻得到醚。,推断这一反应的切断是：,有机镍
9、化物催化下，烯醇醚的烷氧基被取代的反应具有重要的合成价值。生成几何异构体。,（3）与氮杂缩醛和 口恶唑烷的反应,多用于不对称合成，产物是胺及醇盐而非醚。,类似于缩醛的反应。,2.3.3.6与杂原子亲电中心反应,有机镁或锂试剂可与亲电性的氧，硫，氮，硅，硼，卤素等杂原子亲电试剂反应而在碳链上引入各种官能团。,2.3.3.7有机炔试剂的反应,炔负离子通过氨基钠，丁基锂或格氏试剂去质子化形成，它们作为亲核试剂与，-未取代的卤代烃偶联，也可与羰基化合物反应。CsOH.H2O可用于催化醛酮的炔化。乙炔锂反应在-78下进行，因为乙炔单锂在-25度以上会发生歧化反应，生成乙炔二锂。,2.4Barbier反应
10、及相关反应,把卤代烃和羰基化合物加入金属镁和四氢呋喃悬浮液，通过现场产生有机镁试剂，进而与羰基化合物发生加成反应即Barbier反应。除Mg外，锌，锂，锂，铋，锑和铋在超声下也能反应。,简化了合成步骤。,Sm可催化该反应：,超声，水相进行。,2.5有机铈试剂,有机锂有机镁试剂两个缺点，当与容易发生烯醇化的醛酮加成时会发生羰基-去质子化的副反应，处理水解后得原料酮；当格氏试剂与位阻大的酮反应时会发生羰基还原的副反应。而使用有机铈可有效地避免。,无水。,有机铈也是与腙加成的首选有机金属试剂。如使用光学活性手性腙作手性辅助剂，则可用于不对称合成。产物经Raney镍催化氢解可切断氮-氮键，得到光学活性
11、手性胺。,2.6有机锌试剂,2.6.1有机锌试剂的制备,通过卤代烷与锌-铜合金反应制备，把卤代烃、金属镁及无水氯化锌的混合物用超声振荡而制得。,也可通过活化锌与卤代烃反应制备。可制备含羰基官能团的有机锌试剂。,还要通过有机锂或有机镁试剂与无水卤化锌制备。,简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制备，有机二烷基锌试剂可蒸馏分离。,2.6.2有机锌试剂的合成应用,优点（1）可制备含多种官能团的有机锌化合物而无需对官能团进行保护。（2）二烃基锌可用于进行对醛的催化不对称加成，有机锌试剂也可用于，-不饱和化合物的共轭加成,2.7有机铜试剂的制备及合成应用,有机铜反应的应用。1，4Micheal反应。,有机铜
12、试剂的一般制备方法：,2.7.1二烷基铜锂,有机锂可与等摩尔的亚铜盐形成有机铜化合物，烷基铜可再与等摩尔的有机锂试剂形成二烷基铜锂。反应性同于有机镁和锂试剂，但活性降低。,二烷基铜锂在乙醚，0度，氮气上能稳定数小时。仲，叔烷基铜锂在乙醚中高于-20度时歧化分解。,用途：一是与烷基化试剂的偶联反应。二是与，-不饱和化合物的共轭加成。,与亲电试剂反应的次序：,（1）偶联反应,无机铜试剂Li2CuCl4可催化格氏试剂与伯卤代烃或伯醇磺酸酯的偶联反应。,有机铜试剂的偶联反应有高的化学选择性。未保护的羰基不受影响。,（2）与环氧化物反应,饱和环氧化合物用二烷基铜锂开环收率良好。反应发生在位阻较小的碳上。
13、，不饱和环氧与二烷基铜锂反应发生在双键碳上，有双键迁移和环氧开环。,（3）与酰氯反应,在乙醚中得到酮。,反应有很高的化学选择性，不影响酮酯卤代烃。,（4）与末端炔烃加成,乙炔发生同侧加成,末端未取代的炔烃同侧立体加成。,（5）共轭加成,与烯酮加成选择性高。加入TMSCl或三烃基膦有助于提高收率和选择性。,共轭加成生成烯醇负离子中间体，加水淬灭发生质子化得酮，如果用活泼的烃基化试剂捕捉则得到，-双烃基化产物。,加入BF3有利于活化有机铜试剂。,2.7.2高序铜,铜的氧化数更高。对于偶联反应，效果可能更好。,优点一：可在制备时固定残基。,优点二：R基除了从RLi中制备外，也可通过与其他有机金属试剂交换制备。,
