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1、1迫症患者中枢单胺类递质及神经肽研究进展作者：王国强 张亚林 杨世昌 【关键词】 强迫症；脑脊液；单胺神经递质；神经肽【关键词】 强迫症；脑脊液；单胺神经递质；神经肽对强迫症(obsessivecompulsive disorder,OCD)患者进行脑影像学、神经化学、精神药理学等方面的研究均支持强迫症具有大脑 5 羟色胺（5HT）功能的异常和脑神经肽的变化。但研究大多是检测患者外周体液（如血、尿等）中的 5HT及其代谢产物的含量，结果尚不一致。本文就有关中枢（脑脊液 CFS）单胺神经递质和神经肽（P 物质）与 OCD 的相关研究结果予以综述。1 5HT 与强迫症研究证明脑脊液中单胺类神经递质
2、的含量不但极低，而且正常人群之间差别很大，存在着昼夜节律的变化。基于上述缘由，认为抽取某人群某一时段的 CFS进行神经递质及其代谢产物浓度的测验有一定的局限性。如 Kennedy JS 于 2002年对 12 名健康自愿者进行研究，用 1ml10min 的速度连续收集被试者24h 的侧卧位 CFS，测量其单胺神经递质色氨酸(tryptophan，TRP)及其代谢产物5 羟吲哚乙酸（5hydroxy indoleacetic acid, 5HIAA）的浓度。结果显示，CFS中 TRP 和 5HIAA 的浓度在昼夜之间存在明显差异，两者可相差 45 倍。同一研究显示，不同个体之间 TRP 和 5H
3、IAA 的浓度也存在较大差异1 。然而，到目前为止还不能直接测定中枢 5HT 神经元的功能状态。尽管 5HT 在 CFS 中的含量甚微且不稳定，用测定 CFS 中 5HIAA 的含量作为中枢 5HT 神经元的活动标志可靠性有限，可至今仍然是研究活体的主要方法之一。OCD 患者 CFS 中 5HIAA 的含量自上世纪 80 年代起受到重视，以后有不少研究报道，但结果不一致。如 Thoren（1980 年）对 24 例未经治疗的 OCD 患者的研究结果显示，患者 CFS 中 5HIAA 的含量与正常对照组比较差异无显著性2 。Leckman JF（1995 年）对 39 例强迫症，33 例 Tou
4、rettes 综合症和 44 例正常对照组的研究发现，OCD 患者与 Tourettes 综合症和正常人群比较，三组受试者CFS 中的 5HIAA 浓度均无显著性差异3 。但是 1985 年 Insel 等4曾对 8 例OCD 患者的研究发现，患者 CFS 中 5HIAA 的含量高于正常对照组。Kruesl 在1990 年对 43 例儿童强迫症的研究也发现患者 CFS 中 5HIAA 的含量高于正常对照组。然而，也有小样本的研究结果提示，患者 CFS 中 5HIAA 的含量低于正常对照组5 。国内资料显示，41 例病程较短的 OCD 患者 CFS 中 5HIAA 的含量显著高于对照组, 非手术
5、组患者用药物治疗和 20 例病程较长，且药物治疗效果欠佳的患者进行手术治疗，结果发现，治疗前非手术组患者 CFS 中 5HT 及 5HIAA 含量术后水平显著降低6 。2精神药理学研究表明，经氯丙咪嗪治疗后，强迫症患者 CFS 中 5HIAA 的含量明显下降，而且强迫症状的改善与 5HIAA 的下降呈正相关。如 Thoren（1980 年）的研究结果提示，虽然较严重的 OCD 儿童患者 CFS 中 5HIAA 的含量不高（与对照组相比） ，但经氯丙咪嗪治疗 3w 后，CFS 中 5HIAA 含量明显下降2 。Swedo 等7对儿童青少年强迫症的研究发现，在治疗前 CFS 中 5HIAA 含量与
6、强迫症状的评分呈正相关，治疗过程中 5HIAA 含量的下降与症状评分呈正相关。Baumgarten（1998 年）综述 15a 来的研究结果后认为，OCD 患者 CFS 中 5HT的代谢产物 5HIAA 的含量研究不一致，与正常对照组比较有高有低或无差异。这些结果提示强迫症患者有中枢 5HT 神经功能的异常活动，但不同亚型的 OCD，或者是否合并有抑郁症等，致使患者中枢 5HT 的异常活动可能有所不同，其异常的性质有待进一步的研究。但有两点是一致的，一是 OCD 患者 CFS 中 5HT 的代谢产物 5HIAA 的含量有异常改变；二是治疗显效的患者，治疗前 CFS 中 5HIAA 的含量高于治
7、疗无效者，治疗后 5HIAA 的含量显著下降，这也提示抗强迫药物的作用机制可能与降低 CFS 中 5HIAA 含量有关8 。2 多巴胺（DA）与强迫症5HT 神经功能异常假说在 OCD 发病中占有重要的地位，相关的研究也较多，但仅能说明部分 OCD 的病理基础，还存在一些难以用 5HT 假说解释的地方。如临床实践中发现部分 OCD 患者治疗效果欠佳甚至无效。很多研究证实 5HT 再摄取抑制剂（SSRIs）对强迫症虽然有效,但有效率仅为 4060%。Stein D（2001 年）总结近 20 年的文献后发现，SSRIs 治疗 OCD 的有效率为 5060%；部分用 SSRIs疗效欠佳的 OCD
8、患者合用多巴胺受体阻滞剂如氟哌啶醇等药物后可改善部分症状9 ；还有报道用 5HT 递质的耗竭药物并不能恶化强迫症状,却可以部分逆转伴有强迫症状的抑郁症患者的抑郁症状6 。迄今为止，OCD 患者 CFS5HT 代谢产物和药物激发试验的研究结果并不一致,不是所有的研究结果都支持 5HT 系统在OCD 发病中发挥独特作用。上述诸多研究提示 OCD 的发生还可能涉及 5HT 能以外的神经生化异常。对 OCD 动物模型的研究显示：DA 可导致动物产生刻板行为。有研究证实长期给老鼠服用 DA 拮抗剂喹吡罗会产生强迫性核查，氯丙咪嗪能延迟但不能阻止喹吡罗效应的发展，而单胺氧化酶抑制剂(MAOI)不但能阻止喹
9、吡罗效应的发生,而且反转已经出现的强迫核查行为，这说明 DA 在 OCD 的发病中发挥重要作用，MAOI 可能是取代喹吡罗结合位点发挥作用的10 。另外,Harvey 等给豚鼠口服肌醇 12w 后,豚鼠出现自动行为和刻板行为,同时测出服用肌醇使纹状体 D2 受体密度升高,5HT 受体密度增加却不明显。这提示 D2 受体密度上调在肌醇诱发行为反应中发挥重要作用。近年来以 SSRIs 对不同疾病的共同疗效作为证据,从而提出强迫谱系障碍（Obsessivecompulsive related disorders,OCRDS） ，认为这类疾病具有共同的病理生理基础。有较多的精神障碍和躯体障碍可能与 O
10、CD 相关联,相互间具有多方面的相似性。迟发性运动障碍（TD）系 OCRDS 的一种，Hyde 和Weinberger(1995 年)在对 TD 的研究中发现,DA 受体阻滞剂治疗 TD 有效,激动剂却能恶化患者的抽动症状；功能性影像证实 TD 患者纹状体 DA 递质密度增加,与抽动症状的严重程度呈正相关,死后的尸体解剖发现纹状体 DA 回收位点增加；同3时还发现皮层下脑区 5HT 及其代谢产物 5HIAA 水平降低。在此基础上,Stein DJJ(2000 年)提出了 DA/5HT 功能失调的假说,他认为 OCSDS 的发病是由于中枢 DA和 5HT 功能共同发生异常的结果9 。有关 OCD
11、 患者中枢 DA 神经递质的研究较少，Leckman JF（1995 年）的研究提示，OCD 患者 CFS 中高香草酸(homovanillic acid，HVA)与正常对照组比较两者的浓度无差异性3 。3 脑神经肽与强迫症上述很多研究结果支持 OCD 患者的发生机制主要与 5HT 和 DA 等单氨类神经递质的异常有关，但也有多项证据不支持这个观点。例如某些患者的中枢 5HT 的异常已经恢复，但临床症状未立即好转，而作用 5HT 和 DA 神经递质的药物疗效均不满意。还有研究表明，一些已经治愈的 OCD 患者急性色氨酸脱失,致使脑内5HT 的浓度急剧下降，但不会诱发患者的强迫症状等12 。近年
12、来的研究发现，OCD 患者存在有精氨酸血管加压素（AVP） 、催产素(OC)、促肾上腺皮质激素（ACTH） 、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF） 、生长抑素(SS)和阿片肽(OP)等多种脑神经肽的异常。3.1 AVP 自 1978 年 Delanoy 等报道中枢 AVP 的改变与 OCD 的症状有关以后，AVP 的研究渐受到人们的重视。后来的一些研究结果证实 AVP 与动物的记忆有关，AVP的功能改变可产生强迫症状。如 De Wide 等发现增加动物中枢的 AVP 能增强其记忆中的认识和回忆功能，抑制操作实验的遗忘。Baratti 等 1989 年报道给动物中枢注射 AVP 后可提高实验动物的
13、记忆能力。Elkabir 等给实验老鼠的脑室和杏仁核内注入 AVP 后，能增加实验老鼠的自我梳理行为，因而推测人类反复洗手与动物的自我梳理具有相同的强迫特征，认为这些行为的产生可能与中枢的 AVP 增加有关。Altemus 等12报道 OCD 患者 CFS 中基础 AVP 的水平较正常人为高。Baumgarten 的研究提示 OCD 患者 CFS 中 AVP 的水平异常升高，应用氯丙咪嗪、氟西汀等药物治疗后可明显下降9 。Swedo 等8对 43 例儿童及青少年OCD 患者的研究显示，强迫症状的严重性与 CFS 中 AVP 的浓度呈负相关，CFS 中AVP 与催产素的比率也与强迫症状呈负相关。
14、但也有不同的结果，如 Leckman 等13人的研究提示 OCD 患者 CFS 中 AVP 的水平与正常对照组比较无差异性。3.2 OC OC 又被称为遗忘神经肽。有研究提示，部分 OCD 患者的强迫怀疑和强迫检查可能是 OC 系统功能失调的表现之一。如 Ansseau 等报道一个男性患者口服OC(8.416.8IUd-1)4w 后症状明显改善，但是此结果未得到其他研究者的重复。在动物实验中，给老鼠中枢注射 OC 后可增加实验老鼠肛门和生殖器的梳理行为，而在周围血中注射 OC 不增加动物的梳理行为。因此，研究者认为中枢 OC 的浓度增加可能导致和加强个体的某些强迫观念，而外周血中的 OC 很难
15、通过血脑屏障而发挥其作用15 。妇女在怀孕期的第 3mo 和产辱期中各有 1 次 OC的高峰。Epperson 的研究结果提示，有 18.6%的女性 OCD 患者的发病与怀孕有关，4而 73%的女性 OCD 患者在孕期或产褥期症状明显加重，因此 Epperson 认为妇女在怀孕期对 OC 特别敏感，中枢 OC 与大脑的 5HT 和 DA 系统有着密切的关系,从而产生或加重强迫症状16，17 。Goodman 等报道 OCD 患者耶鲁布朗强迫量表（YBOCS）评分与 CFS 中 OC 的水平之间有很高的相关性，不伴抽动行为的 OCD 患者 YBOCS 评分与 CFS 中 OC 的水平的相关性更高
16、。近期 Leckman14的研究发现无抽动家族史和个人史的 OCD 患者 CFS 中 OC 水平明显升高。Baumgarten 报道经氯丙米嗪或氟西汀等治疗后可纠正患者 CFS 中 OC 的水平，从而达到治疗的目的。然而，也有研究显示 OCD 患者 CFS 中 OC 水平与正常对照组比较无差异性6 。3.3 ACTH、CRF 有动物实验表明，ACTH 与小鼠的梳理行为相关，如果将小鼠置于新奇和紧张的环境中，此种相关性更为明显。Jackson 认为 DA 受体拮抗剂能改变小鼠的梳理行为，说明 ACTH 所诱发的梳理行为并非经内分泌系统而起作用。对 OCD 患者 CFS 中 ACTH 的研究不少，其结果也不一样。如 Altemus 等13发现成人OCD 患者 CFS 中的 ACTH 的水平明显高于对照组。而 Swedo 等7发现儿童及青少年 OCD 患者 CFS 中 ACTH 的水平与对照组比较均无差异性，CFS 中 ACTH 水平与强迫症状的严重性
