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1、第4章 化学药的原辅材料和中间体分析,原料的常见分析法,2,原材料的取样方法,3,试样的干燥与脱水,4,物理常数的测定,5,概述,1,第4章 化学药的原辅材料和中间体分析,常用有机溶剂分析,10,苯系原辅材料及中间体,9,杂环化合物,8,原辅材料中基团的化学分析方法,6,其他,7,4.1 概述,化学制药可分为全合成制药和半合成制药，所谓全合成制药是指由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程来制取药品；半合成制药则是由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程来制取药品。不管是全合成制药或半合成制药，都涉及到使用大量的原辅材料问题。,4.2 原料的常见分析法,要是
2、以有机溶剂和苯、萘、蒽等为主的基本原料，经与相关的氨化试剂、氯化试剂、酰化试剂、磺化试剂等相互作用，可引入氨基、羟基、卤素原子、酰基、磺酸基等基团的芳香族化合物。另外，通过引入不同的取代基或苯的衍生物等与环合试剂反应，进一步得到其他的杂环化合物。最终生成芳酸及其酯类药物、芳香胺类药物、巴比妥类药物、吡啶类药物和吩噻嗪类药物等。,4.3 原材料的取样方法,对于同一批产品，按表4-1所规定的取样单元数随机取样对于比较均匀的固体细颗粒或粉末，可采用金属管取样，也可以使用取样铲取样。,4.4 试样的干燥与脱水,固体试样,2,液体试样,1,4.4.1 液体试样,对于液体试样，可通过加入干燥剂的方法进行干
3、燥。常用的干燥剂有无水氯化钙、固体氧化钠等。选择干燥剂时应注意干燥剂不得与试样反应。分子筛是一种有效的干燥剂。 在使用前需将分子筛置于的高温炉内活化，取出后置于干燥器中备用对于某些在加热情况下可以熔融的样品，如对硝基氯苯、邻硝基氯苯、对氨基苯甲醚等，则可以将其加热，在熔融状态下用干燥剂干燥。,4.4.2 固体试样,1.干燥器法 2.恒温烘箱法 3.载气干燥法,4.5 物理常数的测定,馏程测定法,2,熔点测定法,3,凝点测定法,4,冻凝点的测定,5,旋光度测定法,6,相对密度测定法,1,4.5 物理常数的测定,PH值测定法,8,水分测定法,9,黏度测定法,10,闪点和燃点的测定,11,引燃温度测
4、定法,12,折射率测定法,7,4.5.1.1 比重瓶法,4.5.1.2 相对密度测定法,2.韦氏比重秤法,4.5.2 馏程测定法,4.5.3 熔点测定法,1.测定易粉碎的固体药品 2.测定不易粉碎的固体药品 3.测定凡士林或其他类似物质,4.5.4 凝点测定法,与熔点测定相比，凝点的测定具有以下优点： 1.凝点只有一个温度界限，而熔点常由于微量杂质的存在，使得熔程很长，并且难以判断初熔点。有些产品由于存贮日期稍长，颜色变深，使得熔点观察困难，但仍可以准确测出其凝点，尤其是在常温下为液体的产品，测定凝点比测定熔点更方便; 2.凝点测定时所取试样量较大，更能代表整批样品，测定凝点时，只需要在搅拌下
5、观测温度计读数，一般不需要观察试样，所以操作简容易得到准确结果。而熔点测定则由于加热速度、观察方式等不同，往往使得测定结果差很大。,4.5.4 凝点测定法,4.5.5 冻凝点的测定,放入一勺子或其他合适的器皿中,在水浴中加热至预计冻点以上约10 左右,同时将上述温度计夹套装置也加热至同样温度。当水浴中的试样和夹套装置均到达预期温度时,从水浴中取出夹套装置,并立即将温度计从瓶中取出,将温度计的测温球插入熔融试样中,使测温球蘸满试样,但却勿使温度计杆上也蘸上试样,尽快取出后立即插入夹套瓶中,将瓶连同温度计放倒成水平位置,并在水平位置上旋转温度计,每旋转一次的速度约为2s。在每次旋转后做极短暂的停留
6、,以观察测温球上的试样液滴形状。当观察到试样液滴跟着测温球一起转动时,读取该温度,即为冻凝点。,4.5.6 旋光度测定法,4.5.6 旋光度测定法,4.5.7 折射率测定法,4.5.7 折射率测定法,4.5.8 值测定法,1.仪器校准 （定位）用的标准缓冲液 2.注意事项（详见教材P118）,4.5.9 水分测定法,1.甲苯法 （溶剂抽提法） 2.烘干法 3.减压干燥法 4.气相色谱法 5.卡尔.费休法,4.5.10 黏度测定法,1.概述 2.仪器与测定方法,4.5.11 闪点和燃点的测定,开口杯法：测定原理、测定仪器、测定步骤、结果计算 开口杯法：测定仪器和样品、测定步骤、结果计算。,4.5
7、.12 引燃温度测定法,引燃温度又称自燃点和自燃温度。 在规定条件下，燃物质不外来火源即发生燃烧的最低温度。 范围 试验方法概述 试验步骤 观察与计时 引燃温度的确定 试验结果的有效性 报告内容,4.6 原辅材料中基团的化学分析方法,总醇量测定法,2,羟值测定法,3,醛类测定法,4,醛类和酮类测定法,5,酯测定法,6,酯测定法,7,酸度测定法,1,4.6 原辅材料中基团的化学分析方法,含有羟基氨基等有机中间体的测定法,9,芳香族羧酸的测定法,10,含羟基或氨基有机中间体的测定法,11,含卤素基团有机中间体的测定法,12,实例分析,13,含氨基硝基等的有机中间体的测定法,8,4.6.1 酸度测定
8、法,原料在制备、提纯过程中，或由于自身的性质，有时会有一定的酸度，而酸度的大小对进一步合成化学原料药的影响往往较大，因此很多原材料必须规定其酸度。 测定方法 取乙醇10ml和水25ml，混合，加入酚酞试液0.5ml，用0.02mol/L氢氧化钠液滴定至开始出现粉红色，并至少维持30s不变。按各单体的规定加入一定量的试样，混合后，再0.02mol/L氢氧化钠液滴定至上述粉红色终点。最后根据各单体的规定，按0.02mol/L氢氧化钠的消耗量算出相应的酸度。,4.6.2 总醇量测定法,4.6.3 羟值测定法,4.6.4 醛类测定法,.,4.6.5 醛类和酮类测定法,1.羟胺法 2.羟胺/特丁醇法 3
9、.中性亚硫酸盐法,4.6.6 酯测定法,1.常法 2.高沸点试剂法 详见教材（P127）,4.6.7 游离酚的测定法,4.6.8 含氨基硝基等的有机中间体的测定法,4.6.9 含有羟基氨基等有机中间体的测定法,4.6.10 芳香族羧酸的测定法,4.6.11 含羟基或氨基有机中间体的测定法,4.6.11 含羟基或氨基有机中间体的测定法,4.6.12 含卤素基团有机中间体的测定法,4.6.13 实例分析,示例4-1硝基苯的纯度及杂质含量测定,4.7 常用有机溶剂分析,甲醇,2,乙醇,3,丙酮,4,环己酮,5,环己烷,1,4.7 常用有机溶剂分析,乙酸乙酯,6,二氯甲烷,7,二甲基甲酰胺,8,二甲基
10、亚砜,9,4.7.1 环己烷,环己烷 主要用作溶剂，还是常用的重结晶介质和色谱分析标准物质。另外，还可用于制造己二酸、己内酰胺及己二胺，小部分用于制造环己胺 理化性质 含量测定,4.7.2 甲醇,甲醇 重要的溶剂，也是基本的有机原料之一，主要用于制造甲醛、醋酸、氯甲烷、甲胺和硫酸二甲酯等多种有机产品。在制药上是磺胺类、合霉素、杀虫剂、杀螨剂等的原料。 理化性质 含量测定,4.7.3 乙醇,乙醇 重要的有机溶剂，也是重要的基本化工原料，用于制造乙醛、乙二烯、乙胺、乙酸乙酯、乙酸、氯乙烷等，并衍生出医药、农药等产品的许多中间体。75%的乙醇水溶液具有强杀菌能力，是常用的消毒剂。 理化性质 含量测定
11、,4.7.4 丙酮,丙酮 一种优良的溶剂。在医药工业中，丙酮是维生素/和麻醉剂索佛那的原料之一，也用作各种维生素和激素生产过程中的萃取剂。在农药工业中，丙酮是合成丙烯拟除虫菊酯的原料之一。丙酮还是制取二丙酮醇、己二醇、甲基异丁基酮、甲基异丁基甲醇、佛尔酮、异佛尔酮、氯仿、碘仿等的重要有机化工原料。 理化性质 含量测定,4.7.5 环己酮,环己酮 重要的有机溶剂，也是重要的化工原料。环己酮与氰乙酸缩合得五环烯基氰乙酸，再经消除、脱羧得环己烯乙腈，最后经加氢得到环己烯乙胺，环己烯乙胺是药物特马伦等的中间体。 理化性质 含量测定,4.7.6 乙酸乙酯,乙酸乙酯 应用最广的脂肪酸酯之一，主要用作溶剂和
12、萃取剂，也可用于一些医药中间体的合成。 理化性质 含量测定,4.7.7 二氯甲烷,二氯甲烷 常用于抗生素、维生素、甾类化合物生产中作溶剂的制冷。 理化性质 含量测定,4.7.8 N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)不但是一种用途很广的优良的溶剂,还是合成碘胺嘧啶、强力霉素、可的松、维生素B6、碘苷、驱蛲净、噻嘧啶、N-甲酰溶肉瘤素、抗瘤氨酸、甲氧芳芥、苄氮芥、环己亚硝脲、氟脲嘧啶、止血环酸、甲地孕酮、胆维他、扑尔敏等的重要原料。在农药工业中可用来生产杀虫脒。,4.7.9 二甲基亚砜,二甲基亚砜是极强的惰性溶剂,可用作有机溶剂、反应介质及有机合成中间体。在医药方面,二甲
13、基亚砜有消炎止痛作用,对皮肤有强渗透力,因而可溶解某些药物,使这类药物向人体渗透从而达到治疗目的。利用二甲基亚砜的这种载体特性,也可作为农药的添加剂,有助于农药向植物内渗透,以提高药效。,4.8 苯系原辅材料及中间体,苯系卤素取代物,2,苯系氨基化合物,3,苯系羟基化合物,4,苯系磺酸化合物,5,苯系羧基化合物,6,萘系有机中间体,7,苯系硝基化合物,1,4.8.1 苯系硝基化合物,硝基苯类主要有硝基苯、邻硝基甲苯、间硝基甲苯、对硝基甲苯,4.8.2 苯系卤素取代物,1.氯苯类,4.8.2 苯系卤素取代物,4.8.2 苯系卤素取代物,2.氯甲苯类,4.8.2 苯系卤素取代物,3.苄基氯,4.8
14、.2 苯系卤素取代物,4.8.2 苯系卤素取代物,4.硝基氯苯类,4.8.2 苯系卤素取代物,氯甲苯类有邻氯甲苯和对氯甲苯,均为重要的有机合成原料或溶剂,可用于制造医药中间体等。,5.邻硝基氯甲苯类,4.8.3 苯系氨基化合物,1.苯胺类,4.8.3 苯系氨基化合物,4.8.3 苯系氨基化合物,2.氯苯胺类,4.8.3 苯系氨基化合物,4.8.3 苯系氨基化合物,3.硝基苯胺类,4.8.3 苯系氨基化合物,4.N-取代苯胺类,4.8.3 苯系氨基化合物,4.8.3 苯系氨基化合物,5.乙酰苯胺,4.8.4 苯系羟基化合物,1.苯酚类,4.8.4 苯系羟基化合物,4.8.4 苯系羟基化合物,2.
15、苯二酚类,4.8.4 苯系羟基化合物,4.8.4 苯系羟基化合物,3.硝基苯酚类,4.8.4 苯系羟基化合物,4.氨基苯酚类,4.8.4 苯系羟基化合物,4.8.4 苯系羟基化合物,5.氨基苯醚类,4.8.5 苯系磺酸化合物,1.苯磺酸,4.8.5 苯系磺酸化合物,2.氨基苯磺酸类,4.8.5 苯系磺酸化合物,4.8.5 苯系磺酸化合物,3.磺胺类,4.8.5 苯系磺酸化合物,4.8.6 苯系羧基化合物,1.苯甲酸,4.8.6 苯系羧基化合物,2.羟基苯甲酸,4.8.6 苯系羧基化合物,4.8.6 苯系羧基化合物,3.苯甲醛,4.8.6 苯系羧基化合物,4.苯甲酰氯,4.8.6 苯系羧基化合物
16、,5.邻苯二甲酸酐,4.8.6 苯系羧基化合物,6.氨基苯甲酸类,4.8.6 苯系羧基化合物,4.8.6 苯系羧基化合物,7.对硝基苯甲酸,4.8.6 苯系羧基化合物,8.邻氯苯甲酸,4.8.6 苯系羧基化合物,9.邻硝基苯甲醛,4.8.7 萘系有机中间体,4.8.7 萘系有机中间体,4.9 杂环化合物,1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮,2,顺丁烯二酸酐,3,烟酸,4,2-氯吩噻嗪,5,三聚氯氰,1,4.9 杂环化合物,三聚氯氰 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮 顺丁烯二酸酐 烟酸 2-氯吩噻嗪,4.9.1 三聚氯氰,三聚氯氰是有机合成原料，主要用于制造杀菌剂、降血糖剂、降血压剂、农药杀菌剂、除草剂、防蛀剂等，是生产高效、低毒的均三氮苯类除草剂和杀虫剂的重要中间体 1.理化性质 2.含量分析,4.9.2 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮,1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮主要用于合成吡唑酮类解热镇痛药如安乃近、安替比林、氨基比林，也是某些农药及其他一些精细化学品的中间体。,
