《药物分析 教学课件 ppt 作者 周宁波 李玉杰 主编第九章 甾体激素类药物的分析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物分析 教学课件 ppt 作者 周宁波 李玉杰 主编第九章 甾体激素类药物的分析（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第九章 甾体激素类药物的分析,简称皮质激素，按生理作用分为糖皮质激素和盐皮质激素，盐皮质激素主要调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡。糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质的代谢及生长发育有关，大剂量应用时，可产生抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用，故又称为抗炎激素。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,一、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素的结构共同特征为：A环均有共轭体系4-3-酮基，在240nm附近具有紫外吸收；C17位具有还原性的-醇酮基，多数药物C17位上还有-羟基，如氢化可的松、地塞米松磷酸钠；部分药物-醇酮基上的醇羟基与酸成酯，如地塞米松磷酸钠、醋酸曲安奈德；一些药物C11位上
2、有羟基或酮基；C1、C2之间有双键；6或9位有卤素取代。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,一、肾上腺皮质激素,孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素。黄体酮（progesterone）是临床上应用广泛的天然的孕激素，但黄体酮口服后可被迅速破坏失效，只能注射给药。为了获得可口服并长效的孕激素，对黄体酮的结构进行了大量的改造工作 。 该类药物的结构共同特征为：A环均有4-3-酮基；C17位上具有甲酮基（如黄体酮、醋酸甲地孕酮）或乙炔基（如炔诺酮）；多数药物C17位上有羟基，其中部分药物的羟基被酯化（如己酸羟孕酮）。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,二、
3、孕激素,孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素。黄体酮（progesterone）是临床上应用广泛的天然的孕激素，但黄体酮口服后可被迅速破坏失效，只能注射给药。为了获得可口服并长效的孕激素，对黄体酮的结构进行了大量的改造工作 。 该类药物的结构共同特征为：A环均有4-3-酮基；C17位上具有甲酮基（如黄体酮、醋酸甲地孕酮）或乙炔基（如炔诺酮）；多数药物C17位上有羟基，其中部分药物的羟基被酯化（如己酸羟孕酮）。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,三、雄激素及蛋白同化激素,雄甾类药物主要包括雄激素和蛋白同化激素，都是雄甾烷的衍生物。天然的雄激素主要为睾酮（testost
4、erone，睾丸素），经结构改造的合成品有甲睾酮（methyltestosterone）、丙酸睾酮（testosterone propionate）等。雄激素既有雄性活性，也有蛋白同化活性，它能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢。 该类药物结构的共同特征为：A环上有4-3-酮基，具有紫外吸收；C17位上有-羟基，部分药物的羟基被酯化。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,三、雄激素及蛋白同化激素,雌激素是最早被发现的甾体激素，天然雌激素有雌二醇、雌酮及雌三醇。对雌二醇进行结构改造，得到一系列高效和长效的雌激素类药物，如炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等。 该类药物结构的共同特征为
5、：A环为苯环，C3位上有酚羟基，有的药物C3位上的酚羟基成酯（如苯甲酸雌二醇）或成醚（如炔雌醚）；C17位上有-羟基，有些药物的C17位上羟基形成了酯（如戊酸雌二醇）；有的药物C17位上有乙炔基（如炔雌醇、炔雌醚）。,第九章 甾体激素类药物的分析,第一节 分类与结构,四、雌激素,1熔点：熔点是药物重要的物理常数，测定熔点不仅具有鉴定的意义，还可以反映药物的纯度。 肾上腺素类药物的熔点大多在200270范围，熔融同时分解；孕激素类药物的熔点多在200240范围；雌激素类药物的熔点一般在100200范围；雄激素类药物的熔点在60170范围。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、物理
6、常数的测定,2比旋度：本类药物分子结构中具有多个手性碳，故具有旋光性。物质的旋光性用比旋度来表示。 测定比旋度时，先按规定配制供试品溶液，测定旋光度，再按下式计算比旋度： 式中，为测得的旋光度值，l为光路长度，即测定管的长度（dm）；c为供试品溶液的浓度（gl00ml）。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、物理常数的测定,3吸收系数 甾体激素类药物具有紫外吸收，最大吸收波长和吸收系数可以反映药物的紫外吸收特征，具有鉴别意义。 如氢化可的松吸收系数项下规定：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成约含10gml-1的溶液，照紫外-可见分光光度法，在波长242nm处测定吸光
7、度，吸收系数（ ）为422448。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,一、物理常数的测定,（一）与强酸的呈色反应,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,甾体激素与硫酸的呈色反应,（二）官能团的反应 1. C17-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物C17位上有-醇酮基，-醇酮基具有还原性，可与碱性酒石酸铜试液、氨制硝酸银试液以及四氮唑盐试液反应显色。四氮唑盐具有氧化性，与C17-醇酮基反应后被还原为有色的甲 而显色，此反应除用于鉴别试验外，还可用于皮质激素类药物薄层色谱的显色以及含量测定等。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（
8、二）官能团的反应 2. 酮基的呈色反应：本类药物结构中含C3-酮基和C20-酮基的药物可与某些羰基试剂如2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、异烟肼等反应，形成黄色的腙而用于鉴别。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（二）官能团的反应 3. 甲酮基的呈色反应：甾体激素类药物分子结构中含有甲酮基以及活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中含有甲酮的黄体酮可与亚硝基铁氰化钠反应，生成蓝紫色配位物，,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（二）官能团的反应 4. 酚羟基的呈色反应：雌激素C3位上有酚羟基，C4位上的氢较为活泼
9、，可与重氮苯磺酸发生偶合反应，生成红色偶氮化合物而显色。如苯甲酸雌二醇利用该显色反应进行鉴别。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（二）官能团的反应 5. 炔基的沉淀反应：具有炔基的甾体激素药物，遇硝酸银试液，即生成白色的炔银沉淀，可用于鉴别。如炔雌醇加乙醇溶解后，遇硝酸银试液即生成白色沉淀。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（二）官能团的反应 6. 卤素的反应：有的甾体激素药物在C6、C9或其他位置上有氟或氯取代，鉴别时需对取代的卤原子进行确认。由于卤原子与药物是以共价键连接的，因此需先采用氧瓶燃烧法或回流水解法将有机结合的卤原子
10、转换为无机离子后再进行鉴别。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,二、化学鉴别法,（一）缩氨基脲的生成 甾体激素类药物中的羰基可以和氨基脲发生缩合反应，生成缩氨基脲，再测定其熔点。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,三、制备衍生物测定熔点,（二）酯的生成 如炔雌醇与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸酯，生成物苯甲酸酯的熔点约为201。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,三、制备衍生物测定熔点,（三）肟的生成 如炔诺孕酮与盐酸羟胺醋酸钠反应生成炔诺孕酮肟，生成物炔诺孕酮肟的熔点为195,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,三、制备衍生物测定熔点,（四）酯
11、的水解 部分甾体激素是有机酸的酯，可水解后测定其熔点。如丙酸睾酮在醇制氢氧化钾的碱性条件下水解，生成睾酮，经结晶、洗涤、干燥后测定熔点，其熔点应为150156。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,三、制备衍生物测定熔点,甾体激素类药物结构中有4-3-酮基、苯环或其它共轭结构，在紫外区有特征吸收，可通过测定最大吸收波长、最大吸收波长处的吸光度、百分吸收系数（）或某两个波长处吸光度的比值对药物进行鉴别。如氢化可的松的无水乙醇溶液（10gml-1）在波长242nm处有最大吸收，其吸收系数（ ）为422448 。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,四、紫外分光光度法,目前，
12、各国药典收载的甾体激素类药物的原料药，几乎都采用红外分光光度法进行鉴别。中国药典的鉴别方法是按规定录制供试品的红外吸收光谱图，与对照图谱比较（药品红外光谱图集），应一致。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,五、红外分光光度法,炔雌醇的红外吸收光谱炔雌醇红外吸收图谱分析,中国药典中炔诺孕酮炔雌醚片、丙酸睾酮注射液、倍他米松磷酸钠、醋酸氯地孕酮、醋酸甲羟孕酮片、醋酸泼尼松片、苯丙酸诺龙注射液、戊酸雌二醇注射液、苯甲酸雌二醇注射液、复方己酸孕酮注射液、复方炔诺酮片、复方炔诺孕酮片、复方炔诺孕酮滴丸等甾体激素药物及制剂均采用了薄层色谱法进行鉴别。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴
13、别试验,六、薄层色谱法,许多甾体激素药物用高效液相色谱法测定含量，可同时进行鉴别。中国药典中采用此法鉴别的甾体激素药物有醋酸氟轻松、地塞米松磷酸钠、甲睾酮、丙酸睾酮、炔雌醇、炔诺孕酮等。,第九章 甾体激素类药物的分析,第二节 鉴别试验,七、高效液相色谱法,（一）薄层色谱法 薄层色谱法具有分离效能高，简便，快速等优点。中国药典利用薄层色谱法检查有关物质，一般采用主成分自身高低浓度对照法，即将供试品制成高、低二种浓度的溶液，高浓度溶液作为供试品，低浓度溶液作为对照品。利用供试品溶液图谱中杂质斑点的数目和颜色与对照品溶液图谱的主斑点进行比较，通过杂质斑点总数和各单一杂质的量进行控制。,第九章 甾体激
14、素类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、有关物质的检查,（一）薄层色谱法 如醋酸曲安奈德中有关物质的检查 取本品，加三氯甲烷-甲醇（91）制成约含3mgml-1的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml容量瓶中，加三氯甲烷-甲醇（91）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-无水乙醇（91）为展开剂，展开，晾干，在105干燥10min，放冷，喷以碱性四氮唑蓝试液，立即检视。供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,第九章 甾体激素类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、有关物质
15、的检查,（二）高效液相色谱法 大部分甾体激素药物采用高效液相色谱法测定含量，一般可在相同的条件下检查有关物质。检查的方法多为主成分自身对照法，即采用供试品溶液的稀释液作为对照，以对照溶液主峰的面积作为参比，来控制药物中杂质的量。,第九章 甾体激素类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,一、有关物质的检查,有的甾体激素类药物，如醋酸氟轻松、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德等，在生产工艺中需使用二氧化硒脱氢，在药物中可能引入杂质硒。硒对人体有毒害，所以需进行检查并严格控制其含量。,第九章 甾体激素类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,二、硒的检查,其检查原理是利用氧瓶燃烧破坏后，使硒以无机状态的Se6+存在，然后用盐酸羟胺将Se6+还原成Se4+，再于pH=2的条件下与2,3-二氨基萘作用，生成4,5-苯丙硒二唑，经环己烷提取后，在波长378nm处有最大吸收。通过测定供试品溶液和对照品溶液在波长378nm处的吸光度进行比较，规定供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。,第九章 甾体激素类药物的分析,第三节 特殊杂质检查,二、硒的检查,醋酸地塞米松中硒的检查方法为： 标准硒溶液 取已知含量的亚硒酸钠适量，
