《药物分析 第二版课件 教学课件 ppt 作者 王炳强 张正兢 主编3药物的杂质检查 第三章课件潘宁》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物分析 第二版课件 教学课件 ppt 作者 王炳强 张正兢 主编3药物的杂质检查 第三章课件潘宁（101页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三章电子稿,一、杂质种类及来源,杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。药物中存在的杂质不仅可以影响药物的质量，而且还可以反映出生产贮藏等过程中存在的问题。 因杂质的多少反映药物的纯度高低，所以药物的杂质检查又称为纯度检查。,第一节 药物的杂质及其来源,（一）杂质的种类,药物中的杂质按来源分为,一般杂质：在自然界分布广，容易引入药物中的物质 。 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。 其检查方法收载在药典的附录中,2. 特殊杂质：指在有关药物生产或贮藏过程中，因其生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。 随药物的品
2、种而异，如：Aspirin中的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体,检查方法收载在药典正文各药品的质量标准中,按性质分为信号杂质和有害杂质,信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映出药物的纯度水平，如含量过高，表明药物的纯度差。如氯化物、硫酸盐等属于信号杂质。 有害杂质如砷盐、重金属、氰化物对人体有害，在质量标准中要严格控制。,（二）药物中杂质的来源,1. 生产过程中引入,（1）原料、反应中间体及副产物,（2）试剂、溶剂、催化剂类,（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质(AsPbFe),2 贮藏过程中引入,(1) 保管不善或贮存时间过长,(2) 包装不当,二、杂质
3、限量检查及其计算,（一）杂质的限量检查,在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量. 通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示,限量检查方法有以下三种：,对照法 灵敏度法 比较法,（二） 杂质限量的有关计算,S,式中L杂质限量，%（或mg/kg）； T标准溶液浓度，mg/ml（或g/ml）； V标准溶液的体积，mL； S供试品取样量，g。,第三节 一般杂质检查,第二节 一般杂质检查,一、氯化物检查法,1.原理 对照法,2.操作方法,取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25mL（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10mL；溶液如不澄清，应滤过；置5
4、0mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，摇匀，即得供试液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50mL纳氏比色管中，加稀硝酸10mL，加水使成40mL，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0mL，用水稀释至50mL，摇匀，在暗处放置5min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。,3.注意事项,使用的标准氯化钠溶液每1mL相当于10g的Cl-。测定条件下，氯化物浓度以50mL中含5080g的Cl-为宜，相当于标准氯化钠溶液58mL。此范围内氯化物所显浑浊度明显，便于比较。应以此计算供试品取样量范围。,加硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银及氧化银沉淀
5、的干扰，且可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50mL供试溶液中含稀硝酸10mL为宜。 供试品溶液如不澄明，可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中氯化物后再滤过。,供试品如带颜色，常采用内消色法处理，即取供试品溶液两份，分置50mL纳氏比色管中，一份加硝酸银试液1.0mL，摇匀，放置10min，如显浑浊，可反复过滤，至滤液完全澄清，再加规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50mL，摇匀，在暗处放置5min，作为对照溶液；另一份加硝酸银试液1.0mL与水适量使成50mL，摇匀，在暗处放置5min，对两管进行比浊。此外，也可采用外消色法，即加入某种试剂，使供试液褪色后再检查。,操作时的温度一般控制在
6、3040，以产生最大的浑浊度，结果也较恒定；若在20以下，生成氯化银浑浊的速度较慢，也不恒定。 检查氯化物时，应按规定操作程序进行，先制成约40mL水溶液后，再加硝酸银试液，以免在较大浓度的氯化物存在时产生沉淀，影响比浊结果。加入硝酸银试液后，宜缓慢地混匀，如过快则生成的浑浊减少。另外，标准管与供试管必须平行进行实验，如加入试剂的程序及放置时间应一致，所用纳氏比色管的规格一致，比浊时同置于黑色衬底上自上而下观察。,二、硫酸盐检查法,（一）原理 对照法,2操作方法,取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成约40mL（溶液如显碱性，可滴加盐酸使成中性）；溶液如不澄清，应滤过；置50mL纳氏比色管中
7、，加稀盐酸2mL，摇匀，即得供试液。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液，置50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释成50mL，充分摇匀，放置10min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。,3注意事项,每1mL标准硫酸钾溶液相当于100g的SO42-。 供试品溶液加入盐酸使成酸性，可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀生成，影响比浊。但酸度过大可使硫酸钡溶解，降低检查灵敏度，以50mL供试中含2mL稀盐酸为宜。 采用25%氯化钡溶液，呈现的浑浊度较稳定，使用时不必新配。 供试溶液如需滤过，
8、应先用盐酸使成酸性的蒸溜水洗净滤纸中硫酸盐。,供试品如有色，采用内消色法处理，即取供试品溶液两份，分置50mL纳氏比色管中，一份加25%氯化钡溶液5mL，摇匀，放置10min，如显浑浊，可反复过滤，至滤液完全澄清，再加规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50mL，摇匀，在暗处放置10min，作为对照溶液；另一份加25%氯化钡溶液5mL与水适量使成50mL，摇匀，放置10min，按上述方法对照溶液比较，即得。 温度对浑浊有影响，操作温度一般控制在2530，若温度太低，产生的白色浑浊既慢又少，且不稳定。故室温低于10时应将比色管在2530水浴中放置10min，再进行比较。,三、铁盐检查法,（一）硫氰
9、酸盐法,1. 原理,2 . 检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品：,3ml,HNO3,与 标准铁溶液一定量制成的对照溶液 （取各药品项下规定量的标准铁溶液，置 50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸 4ml与（NH4）2S2O8 50mg，用水稀释使成 35ml后，加30% NH4SCN溶液3ml，再加水适量稀释成 50ml，摇匀） 比较，即得。,（二）巯基醋酸法,本法灵敏度较高，但试剂较贵,四、重金属检查法,以铅为代表，共有4种检查方法,系指在实验条件下，能与CH3CSNH2或Na2S作用显色的金属杂质。 如银、铅、汞、铜、镉、铋、锡、砷、锑、镍、钴、锌等,
10、第一法 硫代乙酰胺法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物,1. 原理,悬浊液,2.操作方法,除另有规定外，取25ml 纳氏比色管三支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 后，加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml，乙管中加入按各品种项下规定的方法制成的供试液25ml，丙管中加入与甲管相同量的标准铅溶液后，再加入与乙管相同量的按各品种项下规定的方法制成的供试液，加水或各品种项下规定的溶剂使成25ml； 若供试液带颜色，可在甲管与丙管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之均与乙管一致；再在甲乙丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2 分钟，同置白纸上，自
11、上向下透视，当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。 如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查。,第二法,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。,1. 原理：500600炽灼，使有机结合的重金属游离，经处理后，依第一法检查。,2. 操作方法,H2SO4,进一步消化,溶解,（三）第三法 硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。 如磺胺类、巴比妥类。,1. 原理 对照法,悬浊液,2.方法,取供试品适量，加氢氧化钠试液5mL与水20mL溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比
12、较，不得更深。,（四）第四法 微孔滤膜法,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 1.原理 重金属限量低时，用纳氏比色管难以观察，改用微孔滤膜滤过，使重金属硫化物沉集于滤膜形成色斑，与标准铅斑比较，可提高检查灵敏度。 依第一法检查，经微孔滤膜过滤后比较色斑。,微孔滤膜法检查重金属装置 A滤器上盖；B接头；C垫; D滤膜（用前在水中浸泡24小时以上）； E尼龙垫网；F滤器下部,五、砷盐检查法,（一）古蔡法,As有毒须严格控制，常有2种方法,1. 原理,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml 标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,古蔡法,2. 操作方法,（1）标准砷斑用2ml 标准砷溶
13、液制备,（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作,古蔡法,古蔡法检砷装置 A-砷化氢发生瓶； B-中空磨口塞； C-导气管； D-具孔的有机玻璃旋塞； E-具孔的有机玻璃旋塞盖,3.注意事项,若供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，在酸性溶液中生成硫化氢或二氧化硫气体，与溴化汞作用生成黑色硫化汞或金属汞，干扰比色。应先加硝酸处理，使氧化成无干扰的硫酸盐，过量的硝酸及产生的氮的氧化物应蒸干除尽。 供试品若为铁盐，不仅消耗还原剂，影响测定条件，且能氧化砷化氢。应先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+，再依法检查。 供试品若为强氧化剂或在酸性溶液中能产生强氧化性物质者，如亚硝酸钠在
14、酸性溶液中能产生亚硝酸和硝酸，不仅消耗锌粒且产生氮的氧化物氧化新生态的氢，影响砷化氢的生成。因此，需加入硫酸先行分解后依法测定。,具环状结构的有机药物，因砷可能以共价键与其结合，需进行有机破坏后再检查，常用的有机破坏法有碱破坏法和酸破坏法。 若供式品需经有机破坏后再行检砷，则制备标准砷斑时，应取标准砷溶液2.0mL代替供试品，照各品种项下规定的方法同法处理后，依法制备标准砷斑。 砷斑遇光、热及湿气则褪色。如需保存，可将砷斑在石蜡饱和的石油醚溶液中浸过晾干或避光置于干燥器内，也可将砷斑用滤纸包好夹在记录本中保存。,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法 （ Ag-DDC法）,原理：对照法,砷化氢与Ag-
15、DDC溶液作用，还原 AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。,a 灵敏度高 0.5 g As/30ml b 可仪器测定, 还可定量 c Sb干扰小,Ag-DDC法检砷装置 A-砷化氢发生瓶； B-中空磨口塞； C-导气管； D-平底玻璃管,用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。,本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,六、硫化物检查法,硫化物为有毒物质。 原理：硫化物与盐酸作用产生硫化氢气体，遇醋酸铅试纸产生棕色的硫化铅“硫斑”，与一定量标准硫化钠溶液在相同条件下生成的硫斑比较，判断供试品中硫化物是否符合限量规定。 仪器装置同古蔡法检砷装置，但导
16、气管中不装醋酸铅棉花，溴化汞试纸改用醋酸铅试纸。反应温度为8090水浴中加热10min。,七、硒盐检查法,药物中混入的微量硒主要来自生产中使用的试剂。元素状态的硒无毒，但硒化物（二氧化物）有剧毒，因此对有可能引入硒的药物要对残留硒进行限量检查。 检查时先将有机药物用氧瓶燃烧法进行有机破坏，使硒成为高价氧化物(SeO3)，被硝酸溶液吸收，再用盐酸羟胺将Se6+还原为Se4+，在pH2.02的条件下，加二氨基萘试液反应100min，生成4,5-苯并苯硒二唑，用环己烷提取后在378nm波长处测定吸收度，结果应不大于对照液的吸收度。,检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。 1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）,八、炽灼残渣检查法,2. 操作方法,九、干燥失重测定法,干
