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1、第十章中枢神经系统脱髓鞘疾病(Demyelinating Diseases of theCentral Nervous System)第一节概 述 脱髓鞘疾病(demvelinative diseases)是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的突出表现。 脱髓鞘疾病通常公认的病理标准是：神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶；脱髓鞘病损分布于中枢神经系统(CNS)白质，沿小静脉周围的炎症细胞浸润；神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性。 因本组疾病并非采用病因学分类，故不完全符合上
2、述标准，如Schilder病和坏死性出血性白质脑炎的轴突损害几乎与髓鞘同样严重，仍在本组讨论；反之，某些疾病脱髓鞘病损较突出，但因病因已经清楚而未到A本组疾病，如缺氧性脑病由于慢性缺氧，Binswanger病因慢性缺血，伴恶性贫血的脊髓亚急性联合变性系因维生素Bt2缺乏，热带痉挛性截瘫(TsP)因逆转录病毒所致，进行性多灶性白质脑病(PML)是发生在免疫缺陷患者的少突胶质细胞病毒感染。第二节 多发性硬化 多发性硬化(Itipl sclerosis，MS)是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，可能是遗传易感个体与环境因素作用而发生的自身免疫过程。由于其发病率较高、呈慢性病程和倾向于年
3、轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一o【病因学及发病机制】1病毒感染与自身免疫反应MS的确切病因及发病机制迄今不明。许多流行病学资料均提示，MS与儿童期接触的某种环境因素有关，推测这种因素可能是病毒性感染，但尚未从MS患者的脑组织中发现或分离出病毒，包括20世纪60年代曾高度怀疑的作为嗜神经病毒的麻疹病毒，以及20世纪80年代的逆转录病毒，ePAqf T淋巴细胞病毒I型(human T-lymphotroplc virus typeI，HTLVI)。 目前认为Ms可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病，分子模拟(molecularmimierv)学说可解释自身免疫病，包括MS的发病机制。MS
4、患者感染的病毒与CNS的髓鞘紊蛋白或少突胶质细胞间可能存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘素蛋白组分如髓鞘素碱性蛋白(MBP)某段多肚的氨基酸序列相同或非常相近。已发现二者存在较短的同源性多肽，是支持分子模拟学说的重要证据。推测病毒感染后体内T细胞激活和抗病毒抗体产生可能与神经髓鞘的多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变。 MS作为自身免疫病而被人们认同的经典实验是用髓鞘素抗原如MBP或含脂质蛋白(PLP)免疫Lewis大鼠，可造成MS的实验动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental auloimmunceph山myelitis，EAE)。而且，EAE可以通过MB致
5、敏的细胞系被动转移，即将EAE大鼠识别MBI，多肽片段的激活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。在MS病灶的小静脉周围可发现大量辅助性T细胞(cD4)，已证实巨噬细胞和星形细胞的主要组织相容复合物类分子(MHc-)递呈的抗原可与T细胞受体发生反应，并刺激T细胞增殖，引起一连串相关的细胞反应，包括B细胞和巨噬细胞的活化以及细胞因子的分泌。 MS患者脑脊液单个核细胞(csF-tiN(：)增加，且90_为T细胞。现已确定有两种辅助性T细胞亚群，即辅助性T细胞l型(rhl)和辅助性T细胞2型(1112)。前者产生IL一2、IFNY和淋巴毒索，而后者产生IL4、IL一5
6、、IL一6和IL10等。已有证据表明，TM型反应可能与MS发病有关，rhl表型可传递EAE。原位杂交研究显示，轻度残疾MS患者血中转化生长因子口(TGF一日)表达细胞数显著增多；与之相反，严重致残MS患者的干扰素一7(IFN7)表达细胞显著增多。IFN一7生成属于辅助性T细胞l型(Thl)的作用，具有使疾病上调(disease“pregulate，rv r山)，使病变加重的作用；而白介素10(1010)和TGFp等细胞因子具有使疾病下调，即抑制疾病进展的作用。总之，细胞因子具有强有力的免疫效应和免疫调节作用，参与MS病变的细胞因子种类及其表达水平对疾病的预后起重要作用。 大多数MS患者csFl
7、gG指数或24小时合成率增高，CSF可检出寡克隆IgG区带，csF可检出多种神经髓鞘索抗体，如抗MBF。、PLP、髓鞘素结合糖蛋白(MAG)及少突胶质细胞糖蛋白(MOG)特异性抗体，均为cNS内1gG合成的证据，也提示体液免疫机制的参与。 2遗传因素 MS的遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果，候选基因和全基因组筛选结果显示由多数弱作用基因相互作用决定MS的发病风险。MS具有明显的家族性倾向，可发生在同一家庭，两同胞可同时罹患，约15MS患者有一个患病的亲属。MS患者一级亲属中患病危险比一般人群大12一15倍，同卵孪生子女的患病风险更大；患者血亲中发生MS风险最高的是兄弟姐妹，发病率最高可
8、达5，异卵双生者患病一致率为5。15，同卵双生者可高达2550，均提示遗传素质(inherited ped珏DOSition)在MS发病中起重要作用。 3环境因素MS发病率与高纬度寒冷地区有关。英国调查显示，MS在社会经济地位高的群体中比地位低的群体更常见，其与贫穷并无联系。 【流行病学l l MS患病率随所处的纬度而增加，亦即离赤道愈远，MS发病率愈高，南北半球皆然。赤道地区MS发病率小于110万，MS高危险区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚(Tm)岛和南新西兰，患病率为4010万或更高。奥尼克(Orkney)岛和苏格-=-t部是MS的异常高发病区，发病率可高达300
9、10万；亚洲和非洲地区发病率较低，约为510万。估计目前世界范围内的MS年轻患者约有100万人。 2移民的流行病学调查资料表明15岁以后从MS高发病区移民至低发病区的人群发病率仍高，如15岁以前移居则发病率可降低，反之亦然。说明从MS的高发区到低发区的移民者至少部分地携带了他们本国的发病危险性。因此，且前认为移民的关键年龄约为15岁，15岁以前从北欧移居南非的移民较成年以后移居者的MS患病率低，也就是说，t5岁“前移入的移民要承担移入地区的危险，而15岁以后移出流行或高危地区的移民仍保持其出生地的危险性。提示15岁以前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。 3流行病学资料显示遗传因
10、素在人类MS易感性方面起作用，某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人，还有吉普赛人根本就不患Ms。4Ms患者与第6对染色体的组织相容性抗原HLA-DR位点相关，表达最强的是HLA-DR2，其次为-D码、一B7和一A3； 目前，我国尚无MS流行病学调查资料但近40年有关MS的病例报道愈见增多，专家已倾向MS在我国并非少见，但估计我国属于低发病区，与日本相似。 【病理】MS脱髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，以白质受累为主，病灶位于脑室周围是Ms特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。 大体标本：脑和脊髓的冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰，
11、大小不一，形态各异，直径约1。20mm，最大可达整个脑叶白质，以半卵圆中心、内囊、脑室周围，尤其侧脑室前角最多见。急性期斑块境界欠清，呈暗灰色或深红色，可见局限性轻度肿胀慢性期陈旧斑块呈浅灰色，境界清楚。我国急性病例脱髓鞘病灶多为软化坏死灶，呈海绵状形成空洞与欧美典型硬化斑不同。镜下所见：急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，轻度少突胶质细胞变性和增生，血管周围可见单个核细胞、淋巴细胞和浆细胞漫润，偶见多核白细胞，炎性细胞浸润常围绕小静脉周围形成血管套，并可见格子细胞和吞噬细胞。早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不清楚，称为影斑(喜hadow。qUe)；病变晚期可有
12、轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。 【临床表现】多发性硬化病变在空间上的多发性(即散在分布于CNS的多数病灶)，及其在时间上的多发性(即病程中的缓解复发)，构成了Msl临床经过及其症状和体征的主要特点。 1患者出现神经症状前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛等；感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏和寒冷等均可为诱因。 2我国MS病例多为急性或亚急性起病，病程中复发壤解是本病的重要特点。复发也多为急性或亚急性，缓解期最长可达20年，复发次数可达10余次或数十次通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重。少数病例呈
13、缓慢阶梯式进展， 一193无明失明显缓解而逐渐加重。3首发症状多为一个或多个肢体无力或麻朱，或二者兼有；单眼或双眼视力减退或，复视，痉挛性或共济失调性下肢轻瘫，Lhernitte征。4 MS的体征多于症状。主诉一侧下肢无力、共济失调或麻木感的患者，可能证明有双侧锥体束征或病理征。MS临床常见的症状体征有： (1)肢体瘫痪：最多见，开始为下肢无力、沉重感，变为痉挛性截瘫、四肢瘫、偏瘫，不对称性痉挛性轻截瘫可能是MS最常见的表现。 (2)视力障碍：约占半数，多从一侧开始，隔一段时间又侵犯另一侧，亦可短时问内两眼先后受累，视力障碍多发病较急。并有缓解复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神经萎缩，可
14、有双颞倾蜮同向性偏盲。视力常可于数周后开始改善，约50病例遗留颞侧视乳头苍白，但患者可不觉察有视力障碍。 (3)眼球震颤和眼肌麻痹I约半数病例可发生眼震，水平性服震最多见，也可水平加旋转等。病变可位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。复视是常见主诉，约占I3，多侵及内侧纵束，导致核间眼肌麻痹(inkrnuclear ophthalmoplegia)。内侧纵束是眼球同向运动联系纤维，特征是向侧方凝视时同侧眼球内收不全，对侧眼球外展伴有粗大震颤，还可出现一个半综合征(仰e and a half syndrome)，病变位于脑桥，一侧脑桥被盖部病变引起该侧的脑桥旁正中网状结构(PPRF)或副外展神
15、经核(眼球同向运动皮质下中枢)受损，造成向病灶侧的凝视麻痹，因病变同时累及对侧已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，则同侧眼球也不能内收，仅对侧眼球可以外展。一个半综合征最常见病因是脑干脱髓鞘病或腔隙性梗死。核间性眼肌麻痹和眼球震颤是高度提示MS的两个体征著二者同时并存则指示有脑干病灶，并应高度怀疑MS的可能。动跟、外展神经及其髓内径路受累也可出现个别眼肌麻痹，但较少见。 (4)其他脑抻经受累：可有面神经麻痹，多为中枢性，是半球白质或皮质脑干束病损；少数为周围性，病灶在脑干。可有耳聋、耳鸣、眩晕、呕吐和咬肌力弱等，病变在脑桥；构音障碍和吞咽困难，病变在延髓和小脑。年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS，系因侵及三叉神经髓内纤维。 (5)共济失调：可见于半数患者，但Charcot三主征(眼球震颤、意向震颤和吟诗样断续语言)仅见于部分晚期MS患者。 (6)感觉障碍：半数以上患者可有感觉异常缺失，肢体多见；可有探感觉障碍和Rombe。征。可有Lherlllitte征或痛性强直性痉挛发作，前者是颈部过度前屈时，自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或达足部，是颈髓受累的征象；后者是发生于四肢的短暂放射性异常疼痛，该部发生强直性痉挛，常与Lhermitte征并存。 (7)发作性症状：多见于复发和缓解期，极少以首发症状
