《对乙酰氨基酚-解热镇痛药-镇痛作用较弱-无抗炎抗风湿作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《对乙酰氨基酚-解热镇痛药-镇痛作用较弱-无抗炎抗风湿作用（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、本本 科科 生生 毕毕 业业 论论 文文 论文题目论文题目： 萘萘普生前普生前药药的的设计设计及合成研及合成研 究究 学学 校：校：徐州医学院徐州医学院 院院 部：部： 药药学院学院 专专 业：业： 药药学学 学学 号：号：058611080 姓姓 名：名：陶阳春陶阳春 指导教师：指导教师：刘玲，刘毅刘玲，刘毅 实习单位：实习单位： 麻醉与麻醉与镇镇痛痛药药物合成研究室物合成研究室 论文工作时间：论文工作时间： 20092009 年年 4 月至月至 20092009 年年 6 6 月月 萘普生前药的设计，合成及药理研究萘普生前药的设计，合成及药理研究 实 习 生： 陶阳春（058611080）
2、 徐州医学院药学院药学专业 指导教师： 刘毅，刘玲 徐州医学院药学院药物化学教研室 摘摘 要要 目的：目的：非甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。目前 NSAIDs 已 经成为处方药和非处方药处方量最大的药物之一.。然而，NSAIDs 导致的胃肠道不良反应 限制了 NSAIDs 的进一步应用。鉴于 NSAIDs 对胃黏膜具有刺激作用，本课题结合实验室 的现有条件，将()-萘普生和对乙酰氨基酚进行拼合，制得()-萘普生前药。方法：方法：本课题选 择酰氯法和酸酐法制得()-萘普生前药，比较两种方法所得的产物的旋光度。结果：结果：通过对两种 方法所得产物的旋光度的比较，酰氯法制
3、得的产物旋光度较高，达到 44.5。结论：结论：酰氯法为制备()- 萘普生前药的最佳方法。 关键词关键词：()-萘普生；对乙酰氨基酚；药物拼合；酰氯法；酸酐法；旋光度 The design and synthesis studies of naproxen prodrug Student: Tao Yangchun（058611080） School of Pharmacy Tutor: Liu Yi,Liu Ling School of Pharmacy,Xuzhou Medical College ABSTRACT:Objective:Non-steroidal anti-inflamma
4、tory drugs(NSAIDs) Have a good anti- inflammatory, antipyretic and analgesic effect.At present,NSAIDs have become one of the largest prescription of prescription drugs and non-prescription drugs. However,NSAIDs leading to gastrointestinal side effects limit the further application of NSAIDs. In view
5、 of NSAIDs having a stimulating effect on the gastric mucosa, the subject combining with the existing conditions of laboratory, Acetaminophen and (+)-Naproxen are synthesized to be (+)-Naproxen prodrug. Methods: The topic studies the synthesis of (+)-Naproxen prodrug,and chooses Anhydride method and
6、 Chloride method, and compares the optical rotation of the products. Results:By comparison of the optical rotation of the products of two methods,the optical rotation of the product of the Chloride method is higher and reaches 44.5. Conclusion:Chloride method for the preparation of (+)-Naproxen prod
7、rug is the best way. KEY WORDS: (+)-Naproxen; Acetaminophen;the synthesis of drugs;Chloride method; Anhydride method;optical rotation 目录目录 摘摘 要要2 1 1 前言前言.4 2 2 实验实验.6 2.1 方法一：酰氯法 6 2.1.1 反应试剂与仪器6 2.1.2 反应方程式7 2.1.3 实验步骤7 2.2 方法二：酸酐法 7 2.2.1 反应试剂与仪器7 2.2.2 反应方程式8 2.2.3 实验步骤8 3 3 结果与分析结果与分析8 3.1. 酰氯法
8、 .9 3.1.1 薄层色谱(TLC)分析.9 3.1.2 熔点测定9 3.1.3 红外光谱分析9 3.2 酸酐法 .10 3.2.1 薄层色谱(TLC)分析10 3.2.2 熔点测定.10 3.2.3 红外光谱分析.10 4 4 讨论讨论11 4.1 酰氯法 .11 4.1.1 反应中溶剂的选择.11 4.1.2 反应中pH值的控制.11 4.1.3 反应中催化剂的选择.11 4.2 酰氯法和酸酐法的比较 .12 5 5 结论结论12 参考文献参考文献.12 致谢致谢14 1.1.前言前言 非甾体抗炎药（NSAIDs）具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。目前NSAIDs已经成为 处方药和非处方药
9、处方量最大的药物之一。自从阿司匹林于1898年上市以来的一个多世纪 里，非甾体抗炎药（NSAIDs）已增至百余个品种，成为全球最畅销的药品。NSAIDs具有 疗效明确，耐受性好等优点，然而NSAIDs导致的胃肠道不良反应限制了NSAIDs的进一步 应用。在美国，一年中超过1亿5千万张非甾体类抗炎药处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病 的治疗，每年因NSAIDs所致严重胃肠道并发症，使10.7万人次住院，1.65万人死亡。在英 国，每年因服用NSAIDs而并发的溃疡病约1.4万人，死亡0.2万人。兽医临床上NSAIDs的 需求量十分巨大，其年消费量仅次于化疗药。我国现有动物用NSAIDs品种单一、副作
10、用明 显， 迫切需要开发引进疗效更好和副作用较小的新药。 萘普生作为处方量非常大的非甾体抗炎药，为非选择性 COX-2 抑制剂，有良好的抗炎、 解热、镇痛作用。不良反应较小，已在临床上广泛应用，并成为全球最畅销的非处方药之 一。萘普生具有明显抑制前列腺素合成的作用，其消炎作用是保泰松的 11 倍，解热作用是 阿司匹林的 22 倍，镇痛作用是阿司匹林的 7 倍。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性 脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等， 均有肯定疗效。但是，萘普生作为一线药物，与其他非甾体抗炎药联用时药效无法增强， 不良反应反而增强。所以，需对其结构进行
11、改造，达到药效增强，不良反应减弱的效果。 拼合原理主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结 构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。文献中对 于萘普生前药的设计思想较为丰富，如萘普生吗啉酯、萘普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯 等前药均以提高经皮吸收系数、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反应为目的。 本课题所研究的前药也正是为了符合这些特点，所以，选择对乙酰氨基酚与萘普生进行拼 合。对乙酰氨基酚为解热镇痛药，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用。用于感冒发烧、关节 痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用
12、与阿司匹 林相似，亦是乙酰苯胺类药物中最好的品种。对乙酰氨基酚与其他药物合用，几乎不发生任何 药物相互干扰作用，几乎与所有镇痛药合用都具有协同或相加镇痛作用，几乎与所有镇痛 药不良反应都不相加。所以，选择对乙酰氨基酚与萘普生进行拼合为最佳选择。 本研究设计的前药与母药相比具有以下优点，一是对乙酰氨基酚无抗炎作用，拼合可 使药物具有抗炎作用；二是两种药物都具有镇痛作用，但是对乙酰氨基酚的镇痛作用较弱， 两者拼合可以增强药物的镇痛作用；三是萘普生可导致胃肠道不良反应，因为其结构中含 有羧基，为酸性药物，对胃黏膜有刺激作用，为减小副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 可具有胃保护作用。 文献中报道了将对
13、乙酰氨基酚与萘普生的外消旋体进行拼合，并证明了产物有确切的 活性和药效。考虑到()-萘普生的活性是()-萘普生的 28 倍，所以本课题选择()-萘普生与 对乙酰氨基酚进行拼合，以期获得更好的活性和药效。 2 实验实验 2.1 方法一：酰氯法方法一：酰氯法 2.1.1 反应试剂与仪器反应试剂与仪器 表 1 实验所用试剂 试剂用量规格生产厂家 ()-萘普生3g工业级实验室自制 氯化亚砜3mlCR天津福晨化学试剂厂 丙酮30mlAR汕头市西陇化工厂有限公司 吡啶/DMF2 滴AR江苏无锡蚕蛹化工厂 对乙酰氨基酚2.16g工业级徐州化工研究所提供 氢氧化钠适量AR汕头市西陇化工厂有限公司 表 2 实验
14、所用仪器 仪器型号生产厂家 电子天平YP402N上海精密科学仪器有限公司 恒温加热磁力搅拌器DF-101S巩义市予华仪有限责任公司 循环水式真空泵 SHZ-D() 巩义市予华仪有限责任公司 旋转蒸发仪RE52C上海亚荣生化仪器厂 磁力加热搅拌器CJJ79-1金坛环保仪器厂 2.1.2 反应方程式反应方程式 2.1.2.1 酰氯的制备酰氯的制备 CH COOH CH3 SOCl2 CH3O CHC Cl CH3 OH3C O + 2.1.2.2 制酯制酯 CHC Cl CH3 OH3C O HONHCOCH3 NaOH + 2.1.3 实验步骤实验步骤 2.1.3.1 酰氯的制备酰氯的制备 在三
15、口瓶中加入 3g ()-萘普生和 30ml 丙酮，搅拌使之溶解，然后加入 2ml 氯化亚砜， 并加入 2 滴催化剂（吡啶/DMF） 。缓慢加热至 60，反应 4h 后，将产物进行减压蒸馏， 蒸除溶剂，得萘普生酰氯，加入适量丙酮，混匀密封备用。 2.1.3.2 制酯制酯 在三口瓶中加入 2.16g 对乙酰氨基酚和适量水，在搅拌状态下，用饱和氢氧化钠溶液 滴加至溶液澄清，检验 pH 值，保持其 10 左右。用恒压滴液漏斗滴加萘普生酰氯，控制滴 速每分钟 20 滴。不时检测 pH，保持 10 左右。搅拌 5h 后，减压蒸馏，得出产物。 2.2 方法二：酸酐法方法二：酸酐法 2.2.1 反应试剂与仪器
16、反应试剂与仪器 表 3 实验所用试剂 试剂用量规格生产厂家 D,-萘普生4.06g工业级实验室自制 三乙胺2.04gAR天津福晨化学试剂厂 二氯甲烷80mlAR汕头市西陇化工厂有限公司 氯甲酸乙酯2.2gAR汕头市西陇化工厂有限公司 对乙酰氨基酚3.02g工业级徐州化工研究所提供 CHC CH3 CH3O ONHCOCH3 O 表 4 实验所用仪器 仪器型号生产厂家 电子天平YP402N上海精密科学仪器有限公司 恒温加热磁力搅拌器DF-101S巩义市予华仪有限责任公司 循环水式真空泵 SHZ-D() 巩义市予华仪有限责任公司 旋转蒸发仪RE52C上海亚荣生化仪器厂 2.2.2 反应方程式反应方程式 CH3O CH COOH CH3 N H3CH2CCH2CH3 CH2CH3 HONHCOCH3 O CHC CH3 CH3O ONHCOCH3 O Cl O Cl + + 2.2.3 实验步骤实验步骤 在三口瓶中加入 4.6gD-萘普生，2.04g 三乙胺，80ml 二氯甲烷，搅拌使之
