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1、单位代码 09 学号 分 类 号 密 级 毕业论文凝胶剂的研究现状 院（系）名称医学院 专业名称 学生姓名 指导教师 *年*月*日凝胶剂的研究现状 摘要 近年来随着药物新剂型发展，凝胶剂已成为制剂的研究热点。凝胶剂是近年来兴起的一种药物新剂型，国外的研究较早、发展较快。国内发展从医院制剂起步，现已有多种凝胶剂获国家批文，展现出凝胶剂更多的优势效用。凝胶剂较常采用的给药途径是经皮给药、经口给药、眼部给药、鼻腔给药、阴道给药和直肠给药，不同的给药途径均能收到药物浓度高、作用时间持续的满意效果。凝胶剂具有吸收速度快 、生物利用度高、良好的生物相容性、且质地均匀、易于涂展和洗除 、可制作缓控释制剂的特
2、点。因而凝胶剂的深入研究具有重要意义和价值。关键词：凝胶剂，基质，临床应用，研究进展目录1.2两相凝胶剂12 凝胶剂发展概况22.1国外凝胶剂的发展概况22.2国内凝胶剂发展概况23凝胶剂基质的选用33.1卡波姆33.2聚乙烯醇43.3聚乙烯毗咯烷酮(PVP)43.4海藻酸钠43.5纤维素衍生物53.6皂土54凝胶剂的制备65凝胶剂的质量要求76凝胶剂的给药方式86.1经皮给药86.2口服给药86.3鼻腔给药86.4阴道给药96.5直肠给药97凝胶剂的药效评价108药用凝胶剂的释药机制119凝胶剂研究的现存问题1210 展望13致谢14凝胶剂的研究现状1绪论凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、
3、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。根据基质的形态分别称胶浆剂、混悬型凝胶剂、乳胶漆。凝胶剂按分散系统分为单相凝胶剂和两相凝胶剂。单相凝胶剂系药物以分子分散于凝胶基质中形成的凝胶。外用凝胶剂一般均是有机高分子化合物的单相凝胶，单相凝胶分为水性凝胶与油性凝胶。水性凝胶基质有纤维素衍生物、卡波姆和和海藻酸盐、西黄耆胶、明胶、淀粉等加水、甘油或丙二醇构成。油溶性凝胶基质由聚氧乙烯、胶体硅、铝皂、锌皂、脂肪油和液体石蜡组成。临床上应用的较多的是水性凝胶。水性凝胶具有以下特点：1，高分子基质以物理交联形成网状结构，网格中充满不能自由流动的溶剂，表现出弹性或黏弹性的半固体制剂；2，对温度等外界条件敏感
4、，温度升高呈液体，冷至一定温度又会可逆地形成凝胶；3，具有溶胀性、脱水收缩性、触变性、粘合性，利用凝胶的这些性质控制药物的释放和对皮肤或黏膜的黏附；4，具有易涂展、舒适感、无油腻易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤的正常生理功能，具有一定的保水作用而促进药物透皮作用，但润滑作用差，易失水和霉变。1.2两相凝胶剂两相凝胶系药物胶体小粒子均匀分散于高分子网状结构的液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。2 凝胶剂发展概况2.1国外凝胶剂的发展概况国外对凝胶剂的研究较早，发展较快。英国药典1993 年版就已收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶、利多卡因洗必泰复方凝胶等5种外用凝胶。美国药典版(1995
5、年)收载有苯唑卡因凝胶、氢氧化铝凝胶等 35 种凝胶剂。2000 年，美国食品和药物管理局(FDA)批准的新药和通用名药品中，E.Fougera 公司研制生产的克林霉素凝胶就名列其中1;瑞士Janssen Cliag公司研制成功了用于治疗糖尿病性溃疡的 becaplermin(Regranex)0.01%凝胶剂2;美国Medicix Pharm公司研制的主要用于治疗皮肤真菌感染症(足部、体部白癣)的环吡酮 ciclopirox(Loprox)凝胶剂在美国上市，FDA 于 2008年10月批准Dow Pharmaceutical Sciences Inc公司的1.2%克林霉素磷酸酯+ 2.5%
6、过氧化苯甲酰复方凝胶(AcanyaTM)用于治疗不小于12岁的寻常型痤疮患者3。2009年 1月，FDA批准沃森(Watson)公司的10%氯化奥昔布宁凝胶(Gelnique)上市4，这是迄今首个和惟一用于治疗以尿频、尿急和尿失禁为症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。可见，凝胶剂是近年来在国际医药市场中表现活跃的药品新剂型之一，也是具有市场潜力的一类外用药品。2.2国内凝胶剂发展概况在我国，凝胶剂早先主要是作为医院制剂，由医院自配自用。随着凝胶剂在国内的应用范围不断扩大，有不少凝胶剂获得国家有关部门颁发的新药证书和生产文号，如非甾体类抗炎药吡罗昔康凝胶剂、双氯芬酸钠凝胶剂、甲硝唑阴道凝胶剂等
7、。近几年来，已有异维生素A酸红霉素凝胶、糠酸莫米松凝胶、红霉素醋酸锌凝胶、黄藤素阴道凝胶、复方硫酸软骨素眼用凝胶、克林霉素磷酸酯阴道凝胶、联苯乙酸凝胶、加替沙星眼用凝胶等获国家食品药品监督管理局批准文号。药用凝胶剂也有黑豆馏油凝胶、辣椒风湿凝胶、保妇康凝胶、复方土荆皮凝胶等多种新品。另外，葛根素眼用剂型凝胶、风灵凝胶、拉坦前列素眼用凝胶、盐酸特比萘芬阴道凝胶等多种凝胶剂已获国家食品药品监督管理局临床研究批文。随着临床应用的进一步增多，凝胶剂将会展现出更多的优势效用。3凝胶剂基质的选用凝胶剂是由药物与基质组成的，基质既是药物的载体，又对药物的释放有重要的影响。因此，基质的选择对凝胶剂的制备尤为重
8、要。凝胶剂根据基质的不同可分为水溶性凝胶剂与油溶性凝胶剂。水溶性凝胶剂基质一般由水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、卡波姆（Carbopol）和海藻酸盐、西黄芪胶、明胶、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等构成。油性凝胶基质由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成，必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等附加剂。水溶性基质在临床上用的比较多，现在具体介绍水溶性基质。3.1卡波姆卡波姆，又称卡波普 (CarboPol)。它是BF Goodrich公司的商品名,它是由丙烯酸与烯丙基蔗糖共聚而成,其分子中含有大量羧基,卡波姆在水中分散形成浑浊的酸性溶液,可被强碱
9、中和成透明半固体状态的凝胶。例如用NaOH 或是胺类物质(三乙 醉胺) 或是弱无机碱 (例如氨水），中和卡波姆溶液调节其粘稠性，利用这种性质,即可制成凝胶剂。根据分子量及用途的不同,卡波姆有934、940 和94 1及934 P等规格。不同规格的卡波姆在不同pH范围内能得到适宜的稠度:卡波姆934 在pH 5.5-11.0，卡波姆940在pH 4.5一11.0,卡波姆941在pH 3.5一11.0。在透皮制剂中使用卡波姆可以得到均一稳定的体系。卡波姆基质水和能力强,一般需加入适宜的抑菌剂,如0.1%氯甲酚、汞撤利 (thiomersal)、0.1%尼泊金。Na盐等可溶性盐可降低卡波姆凝胶的稠度
10、,碱性盐碳酸钠只有在适宜的pH 范围（2.0一3.0）才能形成凝胶。在含有高分子量的聚乙二酸的卡波姆凝胶中,如果加进有机胺,可以使聚合物发生沉积,改变凝胶基质的状态5。光能逐渐降低卡波姆凝胶的稠度,加入抗氧剂可减小此反应；r 一射线可以彻底破坏卡波姆凝胶的结构；乙醇、甘油及鳌合物均能使凝胶剂稳定。G iroux和Schrenze洲研究了卡波姆934、94 0凝胶的透皮性能及眼的耐受力,同时进行了体内药动学实验。研究结果表明,卡波姆无毒,无刺激性,不影响药的生理活性。假设药物的分子不是很大,则药物分子极易穿过卡波姆凝胶中的孔道。此外卡波姆还具有良好的助悬能力,增加连续相的稠度而使乳剂稳定,减少分
11、层及絮凝现象,卡波姆也具有乳化性,降低界面张力,从而使制剂稳定。卡波姆基质的制备【处方】 卡波姆940 10克 乙醇50克 甘油50克 聚山梨酯80 2克 羟苯乙酯1克 氢氧化钠4克 纯化水加至1000克【制备】 取卡波姆、甘油与聚山梨酯80混匀，加适量纯化水搅匀，使卡波姆充分分散；另取氢氧化钠溶于100毫升纯化水，逐渐加入卡波姆液中；再将羟苯乙酯溶于乙醇中，逐渐加入搅匀即得。3.2聚乙烯醇聚乙烯醇:聚乙烯醇(PV A )是由聚醋酸乙烯酯经碱催化醇解而得。亲水性的PV A 遇水能形成凝胶,可作为凝胶制剂的基质.PV A易成膜,其膜的机械性能优良。采用CMC一Na和PV A一124作为混合型亲水
12、性凝胶基质制得的丹皮酚凝胶,涂展性好,凝胶与皮肤表面能很好地结合,能形成弹性膜,使用舒适，药物稳定性好并有缓释作用6。以明胶、琼脂、淀粉、CMC一Na等制成的凝胶型制剂,一般均有成品成型性差或韧弹性不够等缺点,而用聚乙烯醇凝胶作为载体,具有优良的成型性、脱膜性、充填性、韧弹性等优点,聚乙烯醇凝胶可望成为凝胶型制剂的优良载体7。3.3聚乙烯毗咯烷酮(PVP)聚乙烯毗咯烷酮（PVP）及其单体具有不溶解于水,但能够吸收水分，PVP凝胶具有一定的柔软性和机械强度,具有较强的液体吸收能力.能够透过空气，易吸收并释放药物，不易刺激伤口，以用作烧伤涂敷凝胶材料,在美国,已经有专利申请。在国内也有学者开展PV
13、 P 水凝胶在烧伤涂敷材料方面的研究。例如.翟茂林,哈鸿飞等为了制备烧伤敷料材料,利用K一型卡拉胶与PV P共混交联,制备PV P共混合物水凝胶,并研究了这种水凝胶的溶胀行为和结构。3.4海藻酸钠海藻酸钠:主要是由海藻酸的钠盐组成,可形成水性溶液,加人少量的可溶性钙盐后,即可形成稠度的稳定的凝胶剂,加入30% 的枸橼酸钙可形成稳定的水溶性凝胶基质。海藻酸钠凝胶基质的制备【处方】 海藻酸钠30克 葡萄糖酸钙0.5克 甘油450克 羟苯乙酯2克 纯化水加至1000克【制备】 将海藻酸钠与甘油混匀，另取羟苯乙酯溶于热纯化水中，加入葡萄糖酸钙搅拌溶解，然后一次加入以上混合物中，快速搅拌至成凝胶即可。3
14、.5纤维素衍生物常用的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠(CMC-Na),甲基纤维素（MC）与羟丙甲基纤维素（）。CMC-在冷、热水中均能溶解，能溶于冷水，不溶于热水。它们在水溶液的值在，高浓度时呈凝胶。CMC-Na在值小于或大于时黏度下降，与重金属盐或阳离子型药物配伍会形成不溶性沉淀。在值中均稳定，与羟苯酯类形成复合物，与酚、鞣酸、硝酸银等有禁忌。此类基质粘性强，黏度随规格而异，较易失水，干燥后有不适感，宜加入的甘油作保湿剂，也需要加防腐剂。羧甲纤维素钠凝胶基质的制备【处方】羧甲基纤维素钠克甘油克羟苯乙酯克纯化水加至1000克【制备过程】取CMC-Na与甘油混合均匀，另取羟苯乙酯于热纯化水中，然后加入CMC-Na 浆中，搅拌成凝胶，加热纯化水至全量，搅匀即得。3.6皂土皂土是硅酸铝的水化胶体,在水中不溶解,但与8一10的水混合可形成微碱性的类似凡士林凝胶。4凝胶剂的制备一般制法水溶性药物溶于水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余水分按基质配备方法制成水溶性凝胶基质；将药物溶液与水溶性凝胶基质混合并加水至全量即得。对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后再加入
