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1、药品生产质量管理,南京中医药大学 leaoyang,截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。,第 一 部 分,现代质量管理,一、质量(Quality) 产品、过程或服务满足规定要求（或 需要）的特性和特征总和。 需要：包括适用性、安全性、可用性、 可靠性和经济性等方面。 广义：产品质量、工作质量和工序质量,现代质量管理,二、质量管理(QM Quality management) 是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行科学管理的总称。包括质量体系、质量控制和质量保证方针 1.质量体系(QS
2、 Quality System) 为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够有效运转起来而建立的有机整体。组织结构,现代质量管理,QS的主要内容： 一是对具体作业技术和活动进行控制即QC， 二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即内部的QA。 2.质量控制(QC Quality control) 作业技术和活动。 微生物学、物理学和化学检定等,现代质量管理,3. 质量保证(QA Quality Assurance) 是质量管理的精髓，企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠。 主要工作：文件的制订、审查、监督和 成品的签发 内部质量保证取得企业领导的的信任 外部
3、质量保证取得买方信任,现代质量管理,QM 方针,QS 组织结构,QC 作业技术和活动,QA 质量保证,4.QM、QS、QC、QA之间的关系,现代质量管理,三、全面质量管理 (Total Quality Control，TQC) 企业以质量为中心，有领导层负责，全员参 与的生产、经营全过程的管理。即把专业技术、 经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立 贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。,现代质量管理,1. 核心：加强企业素质，提高质量，降低消耗，全面提高企业和社会经济效益 2. 特点：（三全一多样：全员、全过程、全面的质量管理，多样的管理技术和方法。） 从过去的事后检验“把关”为主预
4、防、改进为主从管“结果” 为管“因素” 找出影响产品质量的各种因素，抓住主要因素，发动全员各部门参加，运用科学管理程序方法使生产经营所有活动均处于受控状态，使企业联系成为一个紧密的整体。,现代质量管理,3.基本工作方法：PDCA循环 计划(plan)执行(do)检查(check)处理 (action) 四个阶段的顺序不断循环 (1)特点: a.各级都有PDCA 循环； b.不断循环、不断上升，四个阶段周而复始的转动，每转动一次都有新的内容和目标，不断前进； c. 关键在于计划阶段,现代质量管理,Plan,Do,Check,Action,(2)分为8个步骤： P: 分析现状、找出问题分析产生问题
5、原因找 出主要原因 制订对策计划 D: 实施对策计划 C: 检查工作、调查效果 A: 巩固措施、修订标准提出存在问题遗留问 题转到下一轮循环,现代质量管理,* 全面质量管理使企业以最适质量、最优生产、最低消耗、最佳服务，获取最佳利益的管理方法。 一切为用户服务； 一切以预防为主； 一切用数据说话； 一切按PDCA循环办事,现代质量管理,四、质量保证体系 是运用系统的概念和方法，围绕提高产品质量的共同目标，从企业整体出发，规定各部门在质量管理方面的职责、要求和权限，并建立为组织和协调这些活动以及相互关系的组织结构，在企业内形成一个完整的有机的质量管理系统。 基本组成：设计制造、生产制造、辅助过程
6、以及使用过程的质量管理,现代质量管理,第 二 部 分,药品质量管理,一、药品质量 1. 能满足规定要求和需要的特征总和 有效性、安全性、稳定性、均一性、经济性。 为了保证药品质量还必须保证从药品研 制到使用全过程的质量管理： 新药研制药品生产药品检验 药品销售药品使用 质量确定质量形成质量测得 质量保持质量实现,药品质量管理,药品的特殊性,审批科学性 生产规范性 质量严格性 医用专属性 检验专业性 使用时效性 使用两重性 种类复杂性 效益无价性,3.影响药品质量的主要因素 外部因素：社会政治、经济、文化、法律、科技 内部因素：人、机器设备、原材料、方法、环境 4.进行药品质量管理，必须以系统、
7、整体的观念为指导，应用统计的方法、系统分析问题，结合企业产品和品种实际，建立质量保证和监督体系，抓主要环节，综合治理，即实行全面质量管理。,药品质量管理,5.药品全面质量管理的重要内核建立健全质量保证体系,药品质量管理,药品质量是设计、生产出来的 GDP (Good Designing Practice) GRP (Good Researching Practice) GLP (Good Laboratory Practice) GCP (Good Clinic Practice) GMP (Good Manufacturing Practice) GSP (Good Supply Pract
8、ice) GUP (Good Using Practice）,第 三部 分,药品生产质量管理,一、GMP简介 GMPGood Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范，是药品生产 质量管理的基本准则，是在药品生产的 全过程中，运用科学合理的条件和方法来 保证生产优良药品的系统科学的管理规范。,药品生产质量管理,(一)产生和发展: 1.产生: GMP是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范。 (1)磺胺酏剂事件：1937年,美一家药厂上市磺胺口服液，上市前未做临床试验，107人死亡，1938年美国国会修改食品、药品、化妆品法，要求上市药品必需证明其
9、安全性。,药品生产质量管理,(2)反应停事件： 196163年，西德、日本、英国孕妇服用安眠 药反应停，畸形胎儿。1962年美国国会通过食 品、药品、化妆品法修正案，其中包括要求制 药企业实施GMP。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部GMP。 2.发展: (1)1967年，世界卫生组织将美国的GMP收载于国际药典附录中，向会员国推荐。,药品生产质量管理,(2)1970年左右,一些发达国家和地区建立了自己 的GMP。德国、瑞典、加拿大、英国等。 (3)目前已有包括第三世界国家在内的100多个国 家制定。国际间开始实施认证 美：1972声明， 不按GMP生产，不得进入 WHO：出口药品的生产
10、厂必须按GMP规定进行生产。 GMP已经成为药品进入国际市场的“通行证”,药品生产质量管理,(二)GMP分类 1.适用范围： (1)国际组织：WHO EU(欧洲自由贸易联盟） (2)国家权力机构：FDA SFDA (3)工业组织：中国医药工业公司 2.性质： (1)具有法律效应：必须执行 (2)不具有法律效应：指导建议性,药品生产质量管理,(三)GMP内容 1.从专业性角度 (1)质量管理对原材料、中间品、产品的系统质量控制（质量监督系统） (2)生产管理对影响药品质量、生产全过程中易产生的人为差错和污物异物引入等问题进行系统严格管理（质量保证系统）,药品生产质量管理,2.从硬件软件系统 (1
11、)硬件系统人员、厂房、设备、标准化管理（经济实力） (2)软件系统组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件和教育管理制度；即以智力为主的投入产出。 （管理水平）,药品生产质量管理,软件：人员 硬件：厂房、设施、设备 软件：管理规程，包括 物料管理 质量管理 验证管理 文件管理 生产管理 人员培训,(四)GMP主导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。 要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估） 用科学方法保证质量符合要求 生产条件应使药品 不混淆 无污染 均匀一致 取样分析合格,药品生产质量管理,在一个暗箱中有60000个小球
12、，其中99%是蓝色球，1%是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球（不放回），问： （1）连续10次均取不到红色球的概率是多少？ （2）连续20次均取不到红色球的概率是多少？,USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性（%） 试验批量：60000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法,No.1 检验是不可靠的,什么是混淆？,就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。,什么是污染？,就是在某种产品中混入了它种原辅料、污秽、灰尘、昆虫、包材的残渣、微生物等异物。包括物理、化学、生物和微生物污染等。,GMP-Make Good Business
13、senses,(五)GMP特点 1.时效性:依据该国、该地区现有一般水平; 2.灵活性:规定目标，具体实施办法自定; 3.强调药品生产和质量管理法律责任:履行审批 手续,接受监督; 4.强调生产全过程的全面质量管理，建立全面质 量管理档案;,药品生产质量管理,5.对凡能影响药品质量的因素严格要求; 6.强调生产流程的检查与防范紧密结合,防范为主要手段 7.重视用户服务,建立销售档案,重视用户信息的反馈,药品生产质量管理,(六)几种GMP简介： 1.美国CGMP(Current) 制订原则:通用性、灵活性、明确性 2.WHO_GMP 可以认为其实国际承认的最低标准 3.英国GMP橙色指南 影响面
14、大，采取一步完成方式，约70多个国家采用。,药品生产质量管理,二、我国GMP的制定 1.我国第一部GMP：82年中国医药工业公 司制定GMP，85年作为行业GMP颁布。 2.第一部法定GMP：始于84年，于88年3月 卫生部颁布 3.现行GMP：SDA于98年修订，8月正式实施； 99年6月印发附录。,药品生产质量管理,三、GMP认证管理(95年） GMP认证,是国家依法对药品生产企业(车间) 的GMP实施状况进行监督检查并对合格者给予认可 的过程 (一)意义:确保质量，有利于国民健康 1.调动生产企业积极性，加速GMP在我国规范化 实施，降低低水平重复 2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力
15、 3.调整药品生产企业总体结构,药品生产质量管理,(二)认证机构 1.SFDA：a.全国GMP认证工作 b.对GMP检查员培训、考核、聘任 c.国际贸易中GMP互认工作 d.局认证中心承办认证具体工作 2.PFDA： a.本辖区内认证资料的初审 b.日常监督管理,药品生产质量管理,(三)认证程序 1.认证申请与资料审查 申请单位(申请书、资料)PFDA初审(资料及意见)SDA安全监管司受理审查局认证中心技术审查(意见书面通知)申请企业 2.制定现场检查方案(初审通过的企业) 3.现场检查(局认证中心负责) 检查组SFDA检查员检查(结果)局认证中心 检查员回避本辖区内认证检查工作,药品生产质量
16、管理,4.检查报告审核 局认证中心技术审查报告(意见)安全监管司 5.认证批准 安全监管司审核上报SFDA局领导审批合格 颁发“药品GMP证书”予以公告 有效期5年，新开办1年，期满前3个月 认证不合格的企业，再次认证申请与上次申请 间隔一年以上,药品生产质量管理,六系统检查模式（FDA强化） 生产 设施与设备 实验室控制 物料 包装标签 质量,(四)认证政策与规定 1.粉针剂(含冻干粉针剂)、大容量注射剂和基因 工程产品生产2000年底前 小容量注射剂2002年底前 2.新药在获得新药证书后,必须取得GMP证书,才 可办理生产批准文号;申请仿制药品的企业必 须取得GMP证书 3.对按GMP规划提前通过认证的企业,在申请新药 研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策,药品生产质量管理,4.GMP认证工作和生产企业许可证换证工作 结合进行，在规定期限内未取得GMP证书， 不予换证 5.通过认证企业可接受药品异地生产和委
